磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3），是硫酸乙酰肝素（HS）蛋白聚糖家族的成员。它通过磷脂酰肌醇锚定在细胞膜上，是细胞表面多功能的共同受体，在介导信号传递中发挥重要作用。它也可通过结合胞外基质、生长因子和蛋白酶等影响信号传递，在调节肿瘤的细胞增殖、分化、黏附和转移等过程中发挥重要作用。它在肝细胞癌（HCC）中表达，但在正常或良性肝病的肝细胞中检测不到，它用作肝细胞癌（HCC）的标记物。

GPC3的表达分布

GPC3主要表达在成纤维细胞、合胞滋养层细胞、平滑肌细胞、胞外滋养层细胞、Muller胶质细胞、细胞滋养层细胞中。

在胚胎阶段，GPC3以阶段和组织特异性的方式广泛表达。可在胎盘和其他胚胎组织（包括卵巢、乳腺，肝脏和肾）中检测到GPC3表达，但在大多数成人组织中，除了胎盘中表达，其他组织GPC3不存在或表达较低。

（数据来源 uniprot）

GPC3的结构

GPC3是一种膜蛋白，位于X染色体（Xq26）上，该蛋白分子量为70kDa，由580个氨基酸组成，在成熟过程中被裂解成2个亚基，这些亚基仍通过二硫键连接。Arg358和Ser359之间的弗林样转化酶会裂解形成40kDa的N端亚基和30kDa的C端亚基，其特征是在Ser495和Ser509位点有2个HS链。它有三个N-糖基化位点，分别位于Asn124、Asn241和Asn418。与其他磷脂酰肌醇蛋白聚糖成员一样，GPC3在其C端也具有COOH端疏水性GPI锚定结构域，用于与细胞膜结合。

（数据来源GuoM, etal. JCancer. 2020）

GPC3在肝癌细胞中的信号通路

GPC3通过激活多种信号通路，如Wnt/β-catenin、Hedgehog和YAP/TAZ等，促进HCC细胞的生长、增殖和分化。在Hedgehog（Hh）信号通路，GPC3可与Hh结合，导致Hh失去与其受体Ptc的结合能力。Ptc会抑制Smo蛋白活性，从而抑制下游通路。Wnt信号通路中GPC3过表可上调c-Myc的表达。阻断GPC3与Wnt的相互作用会导致HCC细胞增殖下调。

（数据来源Zheng X, et al. Front Oncol. 2022 ）

GPC3靶向治疗

目前有多种GPC3靶向治疗方法，目前针对GPC3的药物研发主要集中在单克隆抗体，双特异性抗体，CAR-T细胞疗法，以及与其他治疗方案的联合疗法。

（数据来源Zheng X, et al. Front Oncol. 2022 ）

Codrituzumab是由Chugai Pharmaceutica开发的首个针对GPC3特异性人源化单抗，在2016年的二期临床试验中，其在肝细胞癌（HCC）二线治疗中的效果并未达到预期。目前Codrituzumab重新进入临床l期阶段，用于治疗GPC3阳性肿瘤，实体瘤。

CM-350是一种由康诺亚生物医药科技开发的一种靶向GPC3和CD3双特异性抗体。CM350目前正处于l/ l l期临床试验阶段，主要针对晚期恶性实体瘤和其他一些实体瘤。

ERY-974是由Chugai Pharmaceutical在单抗GPC3的基础上开发的一种靶向GPC3和CD3的双特异性抗体。ERY974抗体可以识别GPC3和CD3双抗原，在T细胞和肿瘤细胞之间构成了免疫突触，介导T细胞杀伤GPC3过表达的肿瘤细胞。目前处于临床l期阶段用于治疗转移性肝癌。2022年9月Sano, Y等人在Nature Communications杂志发表了ERY974与化药联合用药的结果，研究发现ERY974联合化疗可相互增强对非炎症性肿瘤的疗效。

AZD-5851是由阿斯利康开发的基于转化生长因子-β受体II（TGFβRII）显性负装甲发现平台设计的新型GPC3靶向CAR-T技术的。处于临床l/ l l阶段，用于治疗GPC3阳性肝细胞癌。阿斯利康与中国生物技术公司AbelZeta合作开发的GPC3蛋白靶向疗法（C-CAR031）也是基于AZD-5851的新型“装甲”技术设计的。TGF-β（转化生长因子β）在肿瘤微环境中具有高度免疫抑制作用，会抑制免疫细胞的功能，帮助肿瘤逃避免疫系统的攻击。通过“装甲”技术，C-CAR031能够对抗这种抑制作用，从而提高疗效。

（数据来源 新药情报库）

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