T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域蛋白3（TIM3）是TIM家族的成员，又称为HAVCR2，参与调节先天性和适应性免疫反应，一般具有抑制功能。TIM3通过与配体结合，抑制T细胞的活化和增殖，减少细胞因子（如IFN-γ、TNF-α）的分泌。TIM3在多种癌症的肿瘤浸润淋巴细胞中高表达，与肿瘤进展和免疫逃逸密切相关，它在肿瘤免疫反应中发挥重要作用。

TIM3的表达分布

TIM3在多种免疫细胞上表达，包括CD4+T细胞亚群（Th1/Th17细胞）、调节性T细胞（Tregs）、CD8+T细胞亚群以及天然免疫细胞（如树突状细胞、NK细胞、单核细胞和巨噬细胞），除此之外，他在胶质细胞，特化上皮细胞中也有表达。

（数据来源 uniprot）

TIM3的结构和其配体

TIM3由由Havcr2编码，是一种I型膜蛋白，由301个氨基酸组成，一个可变的Ig结构域（IgV）、一个长度可变的糖基化黏蛋白结构域和一个单一的跨膜结构域，以及含有一个C端的细胞质尾部，其中包含保守的酪氨酸基信号模体。与其他检查点受体PD-1和TIGIT不同，TIM3的一个独特特征是其细胞质尾部缺乏已知的抑制性信号基序。TIM3具有四种配体：半乳糖凝集素-9、磷脂酰丝氨酸（PtdSer）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和CEACAM-1。

（数据来源 Kandel S, Adhikary P, Li G, Cheng K. Cancer Lett. 2021）

TIM3的信号通路和调控

在T细胞中，在缺乏TIM3配体的情况下，Bat-3与TIM3的胞质尾部结合，并与催化活性的Lck结合。然后Lck磷酸化T细胞受体（TCR）复合物的CD3ζ亚单位，然后随后招募ζ链相关蛋白激酶（ZAP70）到TCR复合物。这种募集导致了ZAP70/ T细胞活化连接蛋白（LAT）/磷脂酶Cγ1（PLCγ1）/Ca2+的激活，以促进T细胞增殖和生存。然而，配体连接TIM3使Bat-3从TIM3的尾部移位，导致酪氨酸磷酸酶（CD45和CD148）的募集，导致Lck去磷酸化（失活），下调ZAP70/LAT/PLCγ1/Ca2+TCR信号通路，抑制T细胞的增殖和生存。

在DC细胞中，TIM3可抑制HMGB1的表达，从而抑制NF-kB介导的DC活化。TIM3与DC结合激活Btk和c-Src，从而抑制NF-kB的激活。TIM3介导的DC抑制可抑制CXCL9的产生，从而减少CD8+T细胞向TME的募集。

（数据来源 Acharya N, et al. J Immunother Cancer. 2020）

TIM3的靶向治疗

目前靶向TIM3的治疗方式主要是单克隆抗体，双特异性抗体，特别是在与PD-1阻断联合使用时，可以改善抗肿瘤免疫，这支持了将TIM3作为免疫治疗靶点的开发。

Sabatolimab是由诺华公司开发的一款靶向TIM3的单克隆抗体，目前处于临床3期研究阶段，用于治疗慢性粒单核细胞白血病，骨髓增生异常综合征，急性髓性白血病等疾病。2024年12月，诺华发布一项临床实验NCT05201066旨在完成之前诺华申办的Sabatolimab（MBG453）研究，并且研究者判定继续接受Sabatolimab治疗有益的患者开展的转出研究。

Cobolimab（TSR-022）由Tesaro公司（被GSK收购）研发的一款人源化抗TIM-3 IgG4抗体，目前处于临床3期研究阶段用于治疗晚期非小细胞肺癌，晚期宫颈癌，子宫颈转移癌。

Lomvastomig是一种靶向PD-1和TIM-3的双特异性抗体，Lomvastomig通过同时靶向PD-1和TIM-3两个免疫检查点蛋白，增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击。主要用于治疗晚期或转移性食管鳞状细胞癌、转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌和小细胞肺癌。曾计划开展一项II期随机、盲法、活性对照、全球多中心研究，以评估Lomvastomig与nivolumab相比在晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者中的安全性和有效性。然而，由于战略考虑，Lomvastomig组的招募已于2021年6月停止。目前Lomvastomig正处于转移性黑色素瘤的I期临床试验阶段。根据GlobalData的数据，转移性黑色素瘤的I期药物有81%的阶段转换成功率（PTSR）指标基准，可以进入II期临床试验。

Sabestomig是AstraZeneca开发的一款双特异性抗体，目前处于临床1/2期研究阶段，用于治疗晚期恶性实体瘤，胃食管交界处癌，转移性实体瘤。

（数据来源 新药情报库）

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