B淋巴细胞抗原（CD20），又称为MS4A1。在调节B淋巴细胞发育、分化和活化所必需的细胞钙内流中发挥作用。CD20在95%以上的B细胞淋巴瘤中高表达，却极少出现在其他正常组织中。这一特性使其成为治疗B细胞相关疾病的理想靶点-既能精准锁定病变细胞，又能最大程度保护健康组织。
CD20的表达和功能
CD20主要表达在B细胞中，从B细胞发育的前体阶段到成熟阶段持续存在，但在干细胞和浆细胞中不表达。
（数据来源 uniprot）
CD20参与B细胞的发育、分化和激活过程，与多种表面蛋白相互作用，调节B细胞的信号传导。CD20在B细胞的增殖、分化和抗体产生中起调节作用，影响B细胞对抗原的响应能力。CD20是B细胞恶性肿瘤（如慢性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤）的重要治疗靶点。
（数据来源 Carlson AK, Amin M, Cohen JA.Drugs. 2024）
CD20的结构
CD20是一种在B细胞表面特异性表达的四次跨膜蛋白，由297个氨基酸残基构成。由四个疏水性跨膜结构域、一个细胞内结构域和两个细胞外结构域（大环和小环）组成，N端和C端都位于胞质溶胶内。一般CD20不会形成异源寡聚体，而是以同源二聚体和同源四聚体寡聚体的形式存在于细胞表面，与其他有助于信号转导的细胞表面和细胞质蛋白相关。
（数据来源 uniprot）
CD20的靶向治疗
抗CD20单克隆抗体（如Rituximab、ofatumumab或obinutuzumab）的引入改善了B细胞恶性肿瘤的治疗。抗CD20单克隆抗体可能通过多种机制起作用，包括补体依赖性细胞毒性（CDC）、补体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬和直接诱导细胞凋亡。
Rituximab于1997年获得批准用于治疗广泛应用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）等多种B细胞恶性肿瘤。
Obinutuzumab一种糖基工程化的II型抗CD20单克隆抗体，具有增强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和直接细胞毒性作用，用于一线治疗CLL和复发/难治性FL。近期，罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司公布了一项重要研究成果：Gazyva（obinutuzumab）治疗活动性狼疮性肾炎患者的3期临床试验REGENCY的详细分析已在《新英格兰医学杂志》发表。该研究具有里程碑意义，因为奥妥珠单抗是全球首个在狼疮性肾炎随机III期临床试验中被证实能显著提升完全肾脏缓解率（CRR）的抗CD20单克隆抗体，为狼疮性肾炎的治疗带来了新的希望与突破。
（数据来源 Pavlasova G, Mraz M.Haematologica. 2020）
随着靶向CD20的免疫疗法继续快速发展，除了传统的mAb之外，还取得了进展，包括抗体-药物偶联物（ADC）、双特异性抗体（BsAbs）和嵌合抗原受体修饰（CAR）T细胞。
CD20靶向单克隆抗体也以免疫偶联物的形式使用-抗体与药物（ADCs）、毒素（免疫毒素或工程毒素体—ETBs）或放射性同位素（放射性免疫偶联物）连接。由于CD20的相对较差的内化，ADCs和免疫毒素的开发很少。基于单链可变片段靶向CD20并连接Shiga样毒素A亚基的MT-3724，在临床前和早期临床研究中表现出有希望的结果，但其开发已被制造商停止。
另一种不需要CD20内化即可直接和靶向细胞杀灭的策略是使用放射性免疫偶联物，Y-90-Ibritumomab tiuxetan是一种与钇-90同位素连接的鼠抗CD20 IgG1单抗，复发或难治性低度、滤泡性或转化的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。在一项随机对照试验中，Y-90-Ibritumomab tiuxetan治疗组的患者显示出显著提高的总体反应率（ORR）和完全反应率（CR），分别为80%和30%，而利妥昔单抗组分别为56%和16%。2002年获得FDA批准用于复发或难治性NHL患者，2014年扩展批准用于NHL的首次巩固治疗。
Epcoritamab、Mosunetuzumab和Glofitamab，已获得FDA批准用于治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤。
Epcoritamab它是通过人源化CD3 mAb和人CD20 mAb的Fab臂交换产生的全长IgG1 BsAb。在一项评估epcoritamab在r/r CLL和Richter综合征患者中安全性和有效性的临床试验（EPCORE™ CLL-1，NCT04623541）中，Epcoritamab耐受性良好。目前有几项其他使用这种BsAb的临床试验正在进行中，包括测试与Rituximab单抗联合用于一线FL（NCT05783609）。
CD20也是CAR-T细胞免疫疗法中一个关键的靶点，旨在减轻抗原逃逸风险。靶向CD19和CD20的策略包括双特异性/串联CAR，CD19和CD20导向的CAR-T细胞的联合施用，以及CD19和CD20导向的CAR-T细胞的序贯治疗。
Tan CAR7 T细胞是双特异性CAR T细胞，由串联的靶向CD20和CD19肿瘤抗原的细胞外结构域组成，这些结构域以框架形式连接到tisa-cel骨架，能够通过与CD19或CD20肿瘤抗原或两者结合而激活。在r/r B-NHL患者中，使用Tan CAR7 T细胞后观察到长期缓解，且安全性包括CRS，但很少发生高级别CRS。在最近的一项1期剂量递增试验中，来自naïve和记忆T细胞的自体CD19/CD20双特异性CAR-T细胞在r/r B-NHL患者中显示出安全性和强大疗效（90% ORR，70% CR率）。
（数据来源 Pavlasova G, Mraz M. Haematologica. 2020）
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