IGF1R是胰岛素样生长因子1受体，也称为CD221，是一种调节细胞生长和增殖的二型酪氨酸激酶受体，可由IGF1、IGF2和胰岛素激活。激活的IGF1R参与细胞生长和存活控制。IGF1R是肿瘤转化和恶性细胞存活的关键。IGF1R的失调与人类疾病有关，包括生长迟缓和癌症。

IGF1R的表达分布

IGF1R主要表达在腺上皮细胞，少突胶质细胞，小胶质细胞，兴奋性神经元，少突胶质前体细胞，抑制性神经元中。IGF1R在T细胞，B细胞等免疫细胞中也有少量表达。

（数据来源 uniprot）

IGF1R的结构和其受体

IGF1R是一种I型膜蛋白，由1367个氨基酸组成，IGF1R和胰岛素受体（IR）密切相关，共享57%的序列同一性和高结构相似性。IGF1R的活性状态以二聚体形式存在，每个IGF1R和IR原聚体由L1、CR、L2、FnIII-1、-2、-3、跨膜（TM）和激酶域组成。IGF1结合位点由一个IGF1R亚基的L1和CR结构域（CRD）以及另一个亚基的α-CT’和FnIII-1’结构域形成。IGF1R-IGF1复合物的整体结构呈不对称的Γ形，只有一个IGF1分子与IGF1R二聚体结合；它位于Γ的上部，一个IGF1分子与IGF1R二聚体结合会阻碍第二个IGF1分子的结合（即负协同作用）。

（数据来源 Li J, et al. Nat Commun. 2019）

IGF1R的信号通路和调控

IGF1R与IGF1相互作用会被激活，IGF1R会招募多个对接或适配器蛋白，激活下游信号转导途径。包括PI3K、MAPK、JAK/STT信号通路，这些通路涉及癌细胞增殖和存活以及免疫调节。

胰岛素受体底物（IRS）的招募和磷酸化由IGF1R介导，导致不同PI3K亚型的激活，包括α、β、γ和δ亚型以及它们的下游信号通路。所有这些PI3K亚型通过调节不同的过程来促进肿瘤细胞存活、增殖和转移，包括肿瘤细胞代谢、血管生成以及通过激活AKT/mTOR和GSK3β/β-连环蛋白途径调节TME和免疫。

SHC结构域蛋白，它们主要参与BRAF/MAPK和JAK/STATs信号通路的激活，这两个通路都是肿瘤进展和免疫调节的重要调节因子。

（数据来源 Pellegrino M, et al. Front Immunol. 2024）

IGF1R的靶向治疗

在癌症中，针对IGF1R的一些策略已经被开发出来，例如小分子药物，靶向IGF1R的单克隆抗体，双特异性抗体。

Teprotumumab-TRBW是一种靶向IGF1R的单克隆抗体，于2020年批准上市，用于治疗格雷夫斯眼病，尤文肉瘤。

Veligrotug（VRDN 001）是一种靶向IGF1R的抗体，2024年12月16日，Viridian Therapeutics宣布，Veligrotug在慢性甲状腺眼病（TED）患者中进行的THRIVE-2 III期临床试验中取得了积极的主要结果，veligrotug显著减轻了TED患者复视、眼球突出等症状。

Viridian Therapeutics公司针对IGF1R的另外一款靶向IGF1R的药物是VRDN-003，目前该药物处于临床3期研究阶段，VRDN-003为迭代的长效化IGF-1R抗体，给药周期延长到每4周或8周给药一次，同时剂量更低并采用自动注射器，给药时间只需要不到半分钟。

（数据来源 Viridian Therapeutics官网）

Lonigutamab凭借其独特的机制，成为第一个显示出在TED患者中与静脉注射标准治疗相当的强大疗效的皮下抗IGF-1R药物。在最近公布的TED二期临床试验数据中，lonigutamab显示出：在所有甲状腺眼病（TED）表现中，均显示出具有临床意义和竞争力的改善：使用50毫克负荷剂量和每周25毫克（QW）皮下注射剂量的lonigutamab治疗，突眼的显著反应率得以显示；与静脉注射的抗IGF-1R药物相比，以较低暴露水平实现了疗效。

（数据来源 新药情报库）

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