前列腺特异性膜抗原（PMSA），又称为谷氨酸羧肽酶II（GCPII），也被称为叶酸水解酶（FolH1），是一种锌依赖性金属蛋白酶，PSMA主要在前列腺癌细胞中表达，前列腺腺癌中的PSMA表达比正常前列腺上皮高100-1000倍，并且随着恶性肿瘤进展为晚期去势抵抗性前列腺癌（CRPC），PSMA的表达也会增加。因此PSMA被用作前列腺癌的诊断和预后指标，并作为各种神经系统疾病（如精神分裂症、阿尔茨海默病和亨廷顿病）的可能标志物。
PSMA的结构
PSMA是一种II型跨膜蛋白，以单体或同二聚体形式存在于细胞顶端表面。由750个氨基酸组成，它具有叶酸水解酶和N-乙酰化-α-连接酸性二肽酶（NAALADase）活性。包括胞内区（19个氨基酸）、跨膜区（24个氨基酸）和胞外区（707个氨基酸）。PSMA的胞外结构域很大并且易于靶向，而细胞质结构域包含一个基序，可触发配体/受体复合物的内化并使有效负载沉积到细胞中。
（数据来源 Nikfarjam Z, Zargari F, Nowroozi A, Bavi O.Biophys Rev. 2022）
PSMA的生物学功能和信号通路
PSMA是一种金属蛋白酶，能够催化N-乙酰天冬氨酸谷氨酸（NAAG）转化为N-乙酰天冬氨酸（NAA）和谷氨酸。这一酶活性在神经系统中尤为重要，因为NAAG是大脑中的一种神经肽，参与调节神经传递。
在前列腺癌中PSMA通过释放谷氨酸（Glu）引起随后的谷氨酸受体（mGluR）激活，刺激PI3K-AKT通路和细胞内钙离子的释放来促进哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路的上调及相关的细胞增殖、生长和生存机制。研究发现，使用2-PMPA（PSMA酶活性抑制剂）可抑制PI3K信号传导，最终导致肿瘤消退。
（数据来源 Bakht MK, et al. Nat Rev Urol. 2024）
PSMA的靶向治疗
PSMA的胞外结构域包含多个PSMA抑制剂靶向的结合位点。通过阻断这些结合位点，PSMA抑制剂可以帮助减缓或阻止前列腺癌细胞的生长，使其成为一类有前景的治疗前列腺癌的药物。PSMA的靶向治疗方法有放射配体疗法，抗体药物偶联物（ADC），CAR-T细胞疗法以及双特异性T细胞重定向治疗。
（数据来源 Corpetti M, et al. Eur Urol. 2024）
放射配体疗法（RLT）
在放射性配体治疗（RLT）中，发射α或β负粒子的放射性核素可以与单克隆抗体或针对PSMA靶向的小分子配体缀合。放射性标记的PSMA配体与细胞外配体结合位点结合后，被内化到前列腺癌细胞中，释放出不同的颗粒。它们通过诱导DNA单链和双链断裂而导致前列腺癌细胞死亡。虽然β粒子有利于危害较小的单链断裂，但α粒子会相应地诱导更严重的DNA双链断裂。美国食品和药物管理局批准的第一个PSMA靶向药物是177 Lu-PSMA-617。
（数据来源 Uemura M, et al. Ther Adv Med Oncol. 2023）
抗体药物偶联物（ADC）
抗体药物偶联物（ADC）是与细胞毒性药物连接的单克隆抗体。当抗体与细胞表面的PSMA结合时，ADC进入癌细胞，并通过连接子的降解释放毒素。
ARX 517（JNJ-8177）是由Ambrx公司开发（被强生公司收购）的一款靶向PSMA的抗体药物偶联物，它的Tubulin，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。
ABBV-969是AbbVie公司开发的一款靶向PSMA和STEAP1的抗体药物偶联物，具有拓扑异构酶1抑制剂（Top1i）有效负载。用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，目前处于临床1期研究阶段。其安全性和有效性尚未确定。
（数据来源 AbbVie官网）
靶向PSMA的CAR-T细胞疗法
在前列腺癌方面，目前正在进行多项CAR-T细胞研究，其中许多研究针对PSMA。P-PSMA-101由poseida开发，它是同种异体CAR-T候选药物以前列腺特异性膜抗原（PSMA）为目标，用于治疗前列腺癌。该同种异体计划提供了改进的基于VH的针对PSMA的结合技术，可以潜在地增强抗肿瘤功效。
（数据来源 Giraudet AL, et al. Ther Adv Med Oncol. 2021）
双特异性T细胞接合器
REGN4336是一款由再生元制药开发的双特异性T细胞接合器，用于治疗晚期前列腺癌，转移性去势抵抗性前列腺癌，目前处于临床I/II期研究阶段。
Acapatamab（AMG-160）是Amgen开发的靶向PSMA的双特异性T细胞接合器，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，由于安全性问题，安进已经决定终止AMG-160的所有临床试验。
AMG340是PSMA-BiTE，由安进2021年收购Teneobio获得，尽管AMG-340在临床试验中显示出一定的安全性，但其疗效并不突出，导致安进在2023年第三季度宣布终止其开发。
（数据来源 新药情报库）
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