ANGPT2是一种血管生成素，又称为ANG-2，它可以与TEK/TIE2结合，竞争ANGPT1结合位点，并调节ANGPT1信号。Ang2与TIE2受体结合，具有相同的亲和力，诱导其拮抗作用，但不与TIE1结合。ANGPT2广泛参与血管生成、骨生理、脂肪组织生理过程以及病理条件下炎症、心脏肥大、类风湿、肿瘤等疾病的发生发展。

ANGPT2的表达分布

ANGPT2主要表达在淋巴内皮细胞中，在肌肉细胞，脂肪细胞，内分泌细胞中也有表达。

（数据来源 uniprot）

ANGPT2的结构

ANGPT2是一个由496个氨基酸构成的分泌蛋白，与Ang1具有约60%的氨基酸同源性，且缺少成熟Ang1中发现的九个半胱氨酸中的一个。N端卷曲螺旋结构，这个结构域在ANGPT1中也存在，并且对于蛋白质的二聚化或多聚化可能具有重要作用。C端纤维蛋白原样结构域，这个结构域对于ANGPT2与TIE2受体的结合至关重要。

（数据来源 Alphafold）

ANGPT2信号转导调控

ANGPT2在高浓度下可以与TIE2相互作用，既可以是拮抗剂，也可以是激动剂。ANGPT2可以在ANGPT1缺失的情况下诱导TEK/TIE2的酪氨酸磷酸化，从而激活PI3K的p85亚单位以及Ser473上的Akt磷酸化，最终促进细胞存活和增殖。在缺乏血管生成诱导剂（如VEGF）的情况下，ANGPT2介导的细胞-基质接触松动可能会诱导内皮细胞凋亡，从而导致血管退化。与VEGF协同作用时促进内皮细胞的迁移和增殖，从而作为一种允许性血管生成信号，参与调控淋巴管生成。

（数据来源 Akwii RG, et al. Cells. 2019）

ANGPT2与癌症

Ang2在癌症中的升高导致血管不稳定，增加血管的通透性，限制免疫细胞的运输，最终促进癌症的增殖、侵袭和转移。例如胃癌，肺癌，胶质母细胞瘤，结直肠癌等疾病。

（数据来源 Liu N, Liu M, Fu S, et al. Front Immunol. 2022）

ANGPT2的靶向治疗

目前靶向ANGPT2的治疗策略主要是针对ANGPT2的抑制剂，目前有一款已经上市双特异性抗体Faricimab，它靶向Ang2/VEGF-A，通过阻断VEGF-A，它抑制了异常血管生成和渗漏；同时中和Ang-2则有助于稳定血管，减少炎症。它主要用于治疗视网膜静脉阻塞，视网膜静脉阻塞相关黄斑水肿，年龄相关性黄斑变性等疾病。

（数据来源 Liberski S, et al. Int J Mol Sci. 2022）

BI-836880是最初由Ablynx NV公司开发，后来授权给了Boehringer Ingelheim公司进行进一步的研发和临床试验。BI-836880是一种新型双特异性纳米抗体，具有与Faricimab类似的结合VEGF和Ang2的结构域，以及用于延长半衰期的白蛋白结合结构域。它用于治疗晚期癌症，实体瘤，湿性年龄相关性黄斑变性等疾病，目前处于临床2期研究阶段。

（数据来源 新药情报库）

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