CD73是一种5’-核苷酸外切酶（NT5E），CD73介导的腺苷途径可以将炎症ATP转化为免疫抑制剂腺苷，腺苷通过A2A受体抑制免疫激活。肿瘤组织中CD73水平升高与不良临床结果相关。CD73是细胞外腺苷途径的关键组成部分，可以在各种细胞表面表达和标记。CD73对于抑制抗肿瘤免疫反应至关重要，而且对于促进癌细胞增殖、肿瘤生长、血管生成和转移也至关重要。它是一个潜在的肿瘤免疫治疗靶点。

CD73的表达分布

CD73在一组细胞类型中表达，包括白细胞、肌成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞等，特别是在肿瘤、免疫和其他相关细胞中，例如巨噬细胞、肌成纤维细胞、树突状细胞和NK细胞等。CD73在中性粒细胞中也有一定程度的表达，可以促进肝脏再生、调节炎症。

（数据来源 uniprot）

CD73的结构

CD73是一种70 kD的GPI锚定糖蛋白，由NT5E基因（位于6q14-21）编码的523个氨基酸锚定在细胞膜表面。CD73以非共价连接的二聚体的形式存在并发挥作用，CD73的N端结构域包含两个金属离子结合位点，负责磷酸水解酶活性。C末端结构域负责底物AMP的结合。CD73存在“开放”和“封闭”两个构象，而催化反应需要CD73从开放构象转换为封闭构象，后者可暴露活性结合位点，允许底物结合。

（数据来源 Knapp K, et al. Structure. 2012）

CD73的生物学功能

CD73作为一种外核苷酸酶，在细胞中具有酶诱导和非酶促功能，可以催化细胞外腺嘌呤核苷酸进一步去磷酸化，水解细胞外AMP为腺苷和磷酸，在嘌呤信号通路中发挥重要作用。ATP对ATP受体的激活会促进炎症，而随后ATP分解为细胞外腺苷并激活腺苷受体则会抑制炎症细胞外腺苷通过四种腺苷受体发出信号：A1R、A2AR、A2BR和A3R。腺苷受体可以激活多种信号传导途径，例如，MAPK、PI3K、PLC、PKC。

（数据来源 Harvey JB, Phan LH, Villarreal OE, Bowser JL. Front Immunol. 2020）

除了其催化功能外，CD73还可能在细胞粘附中发挥作用并作为细胞外基质蛋白的受体。通过水解或磷脂酶裂解GPI锚，CD73从细胞膜上脱落，产生可溶性CD73。CD73也在细胞外囊泡上释放，例如激活后的T细胞或来自癌细胞。

CD73在肿瘤微环境（TME）中的作用

TME的成分之一是免疫抑制代谢物腺苷，肿瘤本身和癌症治疗会触发大量ATP释放到细胞外区室，然后被核酸外切酶CD39和CD73去磷酸化，产生高浓度的腺苷。它与T细胞上的A2A或A2B腺苷受体结合，导致cAMP增加，从而导致T细胞功能的整体抑制。用腺苷刺激的树突状细胞通过表达免疫抑制受体并分泌血管生成和耐受因子而形成促肿瘤表型。此外，腺苷抑制自然杀伤细胞成熟和细胞毒性功能，并调节其他免疫细胞的功能，例如调节性T细胞（Treg）、巨噬细胞和中性粒细胞。除了抑制抗肿瘤免疫反应外，腺苷还在多种癌症相关作用中发挥作用。高细胞外腺苷浓度促进癌细胞增殖/肿瘤生长、细胞迁移、血管生成、上皮-间质转化和转移。由于嘌呤介质在TME中的重大影响，CD39/CD73/腺苷/A2AR通路正在成为一个有前途的治疗靶点。

（数据来源 Xia C, et al. Mol Cancer. 2023）

CD73的靶向治疗

研究表明抑制CD73可能是增强抗癌免疫治疗策略的有效选择，常用的治疗策略包括靶向CD73的抑制剂和单克隆抗体。已经开发出大量的CD73抑制剂。其中许多目前正在临床试验中进行评估。

AB680，由一种高效、选择性的CD73抑制剂，具有改善的代谢稳定性。在临床前实验中，它恢复了腺苷介导的抗肿瘤免疫反应抑制。AB680用于治疗转移性胰腺导管腺癌，晚期胆管癌，去势抵抗性前列腺癌等疾病，目前处于临床3期研究阶段。

Oleclumab（MEDI9447）是第一个靶向CD73的进入临床实验的单克隆抗体，目前处于临床3期研究阶段，用于治疗局部晚期非小细胞肺癌，不可切除的非小细胞肺癌，乳腺癌。

（数据来源 Bach N, et al. Int J Mol Sci. 2023）

CD73的上调是抗癌疗法的耐药机制。应激和垂死细胞释放的ATP支持免疫激活，而CD73催化活性产生的腺苷会抑制免疫细胞的活性，并触发肿瘤细胞中的多种耐药途径。研究发现联合嘌呤途径阻断剂（CD39或CD73抑制剂、A2AR或A2BR拮抗剂）或CD73抑制与其他治疗（免疫检查点抑制、化疗、放疗、靶向治疗）的组合会产生协同抗肿瘤作用。

（数据来源 Bach N, et al. Int J Mol Sci. 2023）

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