BTLA也称为CD272，它是一种B和T淋巴细胞衰减器，BTLA蛋白属于CD28免疫球蛋白超家族（IgSF）。BTLA可以识别配体HVEM/CD270，BTLA它是一种抑制性免疫检查点，BTLA在调节免疫反应中发挥双重作用。阻断BTLA的抑制作用可以增加对抗原刺激的免疫反应。BTLA/HVEM轴可以作为未来癌症免疫治疗靶点。

BTLA的表达和功能

BTLA主要在淋巴细胞和髓系细胞表面表达，包括CD4+和CD8+T细胞、NK细胞、B细胞、树突状细胞（DC）和巨噬细胞。组织分布显示淋巴结、胸腺和小肠中BTLA表达水平较高。

B细胞：BTLA-HVEM信号传导抑制B细胞的增殖和特定细胞因子（IL-6、IL-10和TNFα）的分泌，但不影响趋化因子（IL-8和MIP-1β）的分泌。

T细胞：BTLA不仅可以在T细胞激活的早期阶段起作用，还可以在T细胞介导的炎症过程中调节T细胞的存活。BTLA缺失的T细胞凋亡减少，因此可以介导持续的炎症。BTLA有助于诱导CD4+和CD8+T细胞的周围耐受性。

DC细胞：BTLA的过表达可以抑制DC的成熟并促进未成熟DC的免疫耐受。此外，BTLA-HVEM通路参与调节DC稳态。BTLA+DC通过上调CD5促进T细胞中的Foxp3表达，导致Treg细胞分化和周围Treg细胞耐受性的诱导。

（数据来源 Andrzejczak A, et al. Biomark Res. 2024）

BTLA的结构和配体

BTLA基因位于第3号染色体q13.2的反向位置，编码一个由289个氨基酸组成的一型跨膜糖蛋白（33kD）。BTLA蛋白在结构和功能上与PD-1和CTLA-4具有相似性。BTLA蛋白由信号肽、类似于IgC的外胞质域、跨膜结构域和胞内结构域组成。BTLA的细胞质区域包含三个高度保守的含酪氨酸基序；一个生长因子受体结合蛋白2（Grb2）结合位点，一个免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和一个免疫受体酪氨酸基开关基序（ITSM）。BTLA蛋白还通过选择性RNA剪接产生可溶性形式（sBTLA）。

BTLA的配体是HVEM，HVEM属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族。HVEM和BTLA按照1:1化学剂量相互作用，HVEM的N端富含半胱氨酸的结构域CRD1与BTLA中位于35-43位的N端延伸部分相互作用。

（数据来源 Wojciechowicz K, et al. Eur J Med Chem. 2024）

BTLA的信号通路和调控：

BTLA信号通过两个免疫受体酪氨酸抑制（ITIM）基序介导募集具有Src同源结构域的磷酸酶1和2（SHP-1和SHP-2）来负性调节免疫应答。BTLA与HVEM存在顺式和反式相互作用。

反式相互作用：BTLA和HVEM在不同细胞上表达。BTLA-HVEM反式相互作用为T细胞提供双向信号传导。BTLA的结合导致SHP-1和SHP-2的招募，从而下调TCR信号传导并提供抑制信号。相反，GRb-2蛋白的结合导致PI3K/Akt信号传导的激活，促进T细胞的存活。

顺式相互作用：BTLA和HVEM在同一细胞上表达。BTLA-HVEM顺式相互作用防止BTLA或HVEM与其他共信号分子以反式方式相互作用，并抑制T细胞中依赖HVEM的NF-κB激活，促进耐受性。

（数据来源 Andrzejczak A, et al. Biomark Res. 2024）

BTLA/HVEM轴在癌症中的作用

在癌症背景下，HVEM及其配体的免疫调节功能发生了改变，特别是BTLA由于其抑制特性，从而导致了抗肿瘤免疫失调。在癌症背景下，肿瘤浸润淋巴细胞上增强的BTLA表达增加了反式相互作用，并导致T细胞介导的抗肿瘤反应受到抑制。

（数据来源 Sordo-Bahamonde C, et al. Mol Cancer. 2023）

BTLA的靶向治疗

BTLA/HVEM轴作为肿瘤免疫治疗的靶点。目前正在临床前和临床水平开发多种方法，包括单克隆抗体（单药治疗或者与抗PD -1或化疗药物联合治疗），以及产生sHVEM的CAR-T细胞疗法。

（数据来源 Sordo-Bahamonde C, et al. Mol Cancer. 2023）

Tifcemalimab是由上海君实生物医药公司开发的一款靶向BTLA的单克隆抗体，目前处于临床3期研究阶段，用于治疗典型霍奇金淋巴瘤，难治性经典霍奇金淋巴瘤，小细胞肺癌等疾病。Tifcemalimab与抗PD-1单抗特瑞普利单抗具有联用潜力，目前正在多种恶性实体瘤和血液肿瘤中进行广泛探索。

（数据来源 Sordo-Bahamonde C, et al. Mol Cancer. 2023）

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