IL-15是一种能增强T和NK细胞免疫反应的强有力免疫刺激细胞因子。IL-15通过促进清除受感染细胞来促进组织保护。IL-15失调在包括乳糜泻在内的器官特异性自身免疫性疾病中扮演病理作用。IL-15可以增强免疫细胞的抗肿瘤活性。IL-15具有与IL-12相同的受体亚基（共享β链和γ链），不仅激活相似的信号通路，还具有相似的生物活性。由于IL-2治疗的严重副作用和毒性，其临床应用仍有许多局限性，IL-15与IL2功能相似，并且具有额外的益处，IL-15已逐渐成为一种替代IL-2的方法。
（数据来源Cai M, et al. Front Pharmacol. 2023 ）
IL-15的表达分布
IL-15表达广泛，广泛存在于造血细胞（如单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞）和非造血细胞（如角质形成细胞、成纤维细胞、神经细胞、骨骼肌和上皮细胞）。
（数据来源 uniprot）
IL-15的结构和其受体
IL-15与IL2结构类似，它是一种分子量为14-15 kD的4-α螺旋束糖蛋白，位于人类染色体4q31上。IL-15的受体主要由αβγ三个亚基构成，α链是IL-15独特的高亲和力受体IL-15α，其中β链与IL2受体共享，称为IL-2/IL-15Rβ；也称为CD122。γ链（γc；也称为CD132）与IL-2、IL-7、IL-4、IL-9和IL-21的受体共享。IL-15Rα是一种非典型的细胞因子受体，在4个α-螺旋疏水核心周围有亲水性残基。IL-15和IL-15Rα可以形成稳定的复合物，IL-15Rα不仅以膜结合受体的形式存在，还被发现以可溶性形式存在，由跨膜受体裂解产生，它可以作为一种抑制IL-15过度活性的保护机制。
（数据来源 Ring AM, et al. Nat Immunol. 2012）
IL-15的信号通路和调控：
IL-15与抗原呈递细胞上表达的高亲和力IL-15Rα亚单位结合，并在NK或CD8 T细胞上反式呈递给IL-2/IL-15Rβγ异二聚体最后发挥功能，IL-15结合IL-2/IL-15Rβ/γc异源二聚体诱导JAK1活化，通过β链磷酸化STAT3，JAK3通过γ链磷酸化STAT5（STAT5A，STAT5B）。通过三种途径激活下游信号通路。
途径一：JAK1/3/STAT3/5的激活，磷酸化的STAT蛋白形成二聚体并转运到核内进行转录激活；
途径二：接头蛋白Shc与IL-2/IL-15Rβ上的磷酸酪氨酸残基结合，导致Shc、Grb2、GAB2、P13K和AkT信号通路的激活。
途径三：IL-15信号与Grb2和SOS的激活相关，形成Grb2/SOS复合物，激活RAS-RAF MAPK通路，参与细胞增殖。
（数据来源 Waldmann TA, et al. J Exp Med. 2020）
IL-15的靶向治疗
IL-15抑制剂可以阻止IL-15与受体结合，常用的IL-15抑制剂药物主要针对可溶性IL-15Rα、IL-15突变体、针对IL-15或IL-2/IL-15Rβ的特异性抗体、IL-2的突变修饰（BNZ-1和2，H9-RETR），以阻断IL-15与其受体的相互作用以及JAK抑制剂。
BNZ-1是一种靶向IL-15抑制剂，它是一段多肽，通过与IL-15的共同受体γ链（γc）结合，阻止IL-15与其受体复合体（包括IL-2/IL-15Rβ和γc）的异二聚体形成，从而抑制IL-15的生物学功能。
（数据来源 Waldmann TA, et al. J Exp Med. 2020）
IL-15激动剂：由于IL-15一般不是以单体形式存在，常与IL-15Rα结合形成异源二聚体发挥作用，开发针对IL-15Rα的激动剂很重要。ALT-803（N-803）是一种靶向IL-15Rα融合蛋白，由具有更高亲和力的IL-15变体（IL-15N72D）与人IL-15Rα sushi domain-Fc融合蛋白组成。于2024年4月批准上市，用于治疗非肌层浸润性膀胱肿瘤，转移性非小细胞肺癌，铂耐药性卵巢癌等癌症。
IL-15可以和其他药物联合使用，IL-15与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体），其他细胞因子联合使用，可以增强NK细胞和CD8+T细胞的抗肿瘤活性。
（数据来源 Ma S, et al. Trends Immunol. 2022）
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