成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）是一种酪氨酸蛋白激酶，作为成纤维细胞生长因子的细胞表面受体，参与调控细胞增殖、分化和凋亡。在软骨细胞的分化、增殖和凋亡的调控中起着至关重要的作用，对于正常骨骼发育也是必需的。通过成骨细胞调节骨生成和出生后骨矿化。促进软骨细胞的凋亡，但也可能促进癌细胞的增殖。FGFR3基因组改变是膀胱癌中强大的致癌因素。

FGFR3的表达分布

FGFR3主要表达在星形胶质细胞，基底细胞，基底上角质形成细胞，胆管细胞中。在多种癌症中异常高表达，如多发性骨髓瘤、膀胱癌、宫颈癌和胃癌等。

（数据来源 uniprot）

FGFR3的结构和其受体

FGFR3为单次跨膜蛋白，胞外区包含3个免疫球蛋白样结构域（IgI-IgIII），负责与FGF配体（如FGF1、FGF9）结合，需肝素硫酸蛋白聚糖辅助。跨膜区：稳定受体在细胞膜上的定位。胞内区具有酪氨酸激酶活性，含ATP结合位点和自磷酸化位点（如Y647/Y648）。FGF配体结合后，FGFR3形成二聚体，触发胞内激酶结构域自磷酸化，激活下游信号通路。

（数据来源 AlphaFold）

FGFR3的信号通路和调控

当成纤维细胞生长因子（FGFs）与FGFRs的胞外结构域结合后，FGFR3发生构象变化，进而触发其胞内C末端酪氨酸激酶结构域的二聚化和转磷酸化。FGFR胞内C末端片段的不同酪氨酸残基可以触发不同的下游信号通路。当FGFRs变得活跃时，它们可能通过其基本接头FRS2α从RAS或PI3K/AKT通路招募复合物，从而通过ERK或AKT通路启动信号输出。有活性的FGFRs也可能在激活JAK/STAT通路中发挥作用。此外，FGFRs通过激活PLCγ诱导磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP2）水解转化为三磷酸肌醇（IP3），导致钙离子内流或通过二酰基甘油（DAG）触发蛋白激酶C（PKC）信号传导。

（数据来源 Noeraparast M, et al. Cancer Commun (Lond). 2024）

FGFR3改变及其在膀胱癌及其他疾病中的作用

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）改变，特别是FGFR3突变，是BLCA中最常见的改变之一。主要是点突变，其次是与其他基因融合（如TACC3）的较少见的结构变异体（约14:1的比例）。FGFR3编码序列内三个显著的突变热点主要集中在S249、R248和Y373等氨基酸残基，导致FGFR3的持续激活。

FGFR3突变通过激活下游信号通路（如RAS-RAF-MEK-MAPK、PI3K/AKT、钙信号和JAK/STAT通路）促进细胞增殖和肿瘤发生。

FGFR3与MYC的正反馈环路也被发现，FGFR3通过p38α MAPK激活MYC表达，同时通过AKT介导的GSK3β磷酸化稳定MYC蛋白，从而促进肿瘤细胞增殖。

（数据来源 Noeraparast M, et al. Cancer Commun (Lond). 2024）

（数据来源 Ascione CM, et al. Cancer Treat Rev. 2023）

FGFR3的靶向治疗

FGFR3靶向治疗包括对ATP结合口袋具有高亲和力的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。根据其作用机制，这些抑制剂可分为多靶点TKIs，包括对其他几种受体也有亲和力的非特异性抑制剂。例如，Dovitinib和Derazantinib，这些药物虽然对FGFR3有一定的抑制作用，但由于其多靶点的特性，常常伴随着较高的毒性和不良反应。特异性靶向的选择性FGFR-TKIs：如Erdafitinib、Rogaratinib、Pemigatinib、Infigratinib和Futibatinib，这些药物具有更高的选择性和较低的毒性，是目前研究的重点。

其他靶向疗法正在研究中，用于治疗晚期或转移性膀胱癌患者，包括单克隆抗体和抗体药物偶联物（ADC）。

Vofatamab（B-701）是一种针对FGFR3的全人源化IgG1单克隆抗体。临床前研究在膀胱癌和多发性骨髓瘤的异种移植模型中显示了抗肿瘤活性，并显示了对FGFR3癌细胞系的抗增殖作用。两项不同的试验研究了Vofatamab，分别与化疗联用（FIERCE-21，NCT02401542），或者与pembrolizumab联用（FIERCE-22，NCT03123055）。虽然这两项研究的初步数据似乎令人鼓舞，但该制药公司已暂停试验，仍缺乏完整的结果。

R3Mab（MFGR1877S）是一种重组人抗体，可选择性结合FGFR3的IgII和IgIII结构域，但不结合其他FGFRs。在体外，R3Mab能显著抑制膀胱RT112细胞的胸腺嘧啶核苷掺入，并降低RT4细胞的活力。在膀胱癌模型中，R3Mab抑制配体磷酸化和下游信号通路的激活，这与之前的结果一致。R3Mab在RT112的小鼠异种移植物和多发性骨髓瘤细胞系中显示出强大的抗肿瘤活性。

（数据来源 Ascione CM, et al. Cancer Treat Rev. 2023）

LY3076226是一种抗体-药物偶联物，由完全人源化的抗FGFR3抗体IMC-D11与可裂解的连接子磺基-SPDB连接到细胞毒性微管蛋白抑制剂美坦新衍生物DM4上。抗体与FGFR3结合并阻断肿瘤细胞系中配体依赖的信号激活。体内研究表明，由于DM4的细胞毒性作用，其抗肿瘤活性导致细胞周期停滞、细胞死亡和肿瘤停滞。虽然一项1期研究（NCT02529553）在有FGFR3改变的尿路上皮癌患者中评估了LY3076226的安全性、疗效和药代动力学（PK），但该药物的开发因流水线优先处理而停止。

耐药性是FGFR3靶向治疗的主要挑战之一，耐药机制包括二次突变、旁路激活和负调控机制的下调。FGFR3抑制剂与其他药物（如免疫检查点抑制剂、化疗药物）的联合治疗可能提高疗效并克服耐药性。

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