含V型免疫球蛋白结构域的T细胞活化抑制因子（VISTA），又称为VISR，是B7家族成员，是抑制T细胞反应的免疫调节受体，是一种新型的负检查点受体。它参与维持免疫耐受，它在肿瘤免疫逃逸，自身免疫性疾病中发挥作用，它是联合癌症免疫治疗的潜在靶点。
VISTA的表达
在稳态下，VISTA在多种人体组织中表达，特别是造血区室和含有浸润白细胞的组织，例如骨髓（BM）、胸腺、脾脏和淋巴结。
在造血组织方面，外周血单核细胞（PBMC），主要是髓系，包括单核细胞、髓系树突状细胞（DC）、巨噬细胞、中性粒细胞和嗜碱性粒细胞，VISTA的表达水平最高。
（数据来源 uniprot）
VISTA的结构
VISTA是一种I型跨膜蛋白（55-65 kDa），由VSIR基因编码，位于CDH23基因的一个内含子内的10q22.1。VISTA蛋白由高糖基化胞外Ig-V结构域为，柄区为33aa，跨膜结构域，胞质结构域组成。VISTA的细胞外结构域（ECD）采用规范的β夹心结构，正面代表H-、A-、G-、F-、C-和C′β链，而背面代表A'-、B-、E-、D和C′′β链。VISTA的ECD，主要是C-C′环，包含大量带正电荷的组氨酸残基。这些残基负责形成pH依赖性结合位点，从而增强VISTA在肿瘤微环境等酸性环境中与其配体的结合。
VISTA包含三个C端Src同源结构域3（SH3）结合基序（PxxP）。人VISTA包含一个Src同源结构域2（SH2）结合基序（YxxQ），以及细胞质结构域中的多个酪蛋白激酶2和磷酸激酶C磷酸化位点。使VISTA能够改变细胞内的一些细胞功能，并同时充当受体和配体。VISTA的细胞质区域在细胞内功能方面非常重要，与CD28家族的成员相似，例如PD-1和CTLA-4。
人类VISTA有两种已证实的具有免疫抑制功能的配体，P-选择素糖蛋白配体-1（PSGL-1）和包含3个V组和免疫球蛋白结构域（VSIG3）。VISTA在生理pH值下与VSIG3相互作用，但在酸性pH值下，表达VISTA的细胞可以与T细胞上的PSGL-1结合。两种相互作用都会导致T细胞功能的抑制。
（数据来源 Yuan L, Tatineni J, Mahoney KM, Freeman GJ. Trends Immunol. 2021）
VISTA在肿瘤免疫中的作用
VISTA已被确定为癌症免疫耐受的关键介质，通过其抑制肿瘤反应性T细胞和骨髓细胞的激活的机制，以及增强TME中耐受性免疫群体的存在和功能。
VISTA可直接抑制T细胞的抗肿瘤反应。在naïve CD4+T细胞中，VISTA可以作为维持静止或耐受表型的受体。另外，VISTA可能作为肿瘤细胞表达的配体，通过假定的配体在T细胞上发出信号，抑制T细胞受体介导的激活。VISTA可抑制髓系免疫细胞的炎症活化。髓细胞可以通过Toll样受体（TLRs）识别和响应癌细胞释放的与损伤相关的分子模式，进而招募和激活适应性免疫反应。VISTA可能抑制TLRs的下游信号，从而抑制TLRs介导的促炎细胞因子的产生，阻止适应性抗肿瘤免疫的激活。VISTA可以增加TME中的免疫抑制细胞群，从而损害抗肿瘤免疫。髓源性抑制细胞表达VISTA可增强其抑制T细胞活性的能力。此外，naïve CD4+T细胞中的VISTA信号传导可能稳定FOXP3的表达，并有助于TME中调节性T细胞的维持。
（数据来源 Zhang RJ, Kim TK. Exp Mol Med. 2024）
在PD-L1+肿瘤中，VISTA可能通过增加免疫抑制细胞群（包括免疫抑制性骨髓免疫细胞），促进对抗PD治疗的原发性或获得性耐药。肿瘤细胞也可能通过一种假定的受体表达或上调VISTA来抑制T细胞的抗肿瘤活性。在PD-L1-肿瘤中，由于缺乏靶标，抗PD治疗无效。T细胞抑制可能由其他免疫检查点途径介导，包括使用VISTA作为受体或配体。VISTA可能增加TME中的免疫抑制细胞群或直接抑制T细胞活性。抗VISTA阻断，特别是作为联合治疗的一部分，改变了TME内骨髓免疫细胞的表型，使它们更具有促炎性，并可能增强T细胞的激活，最终导致抗肿瘤免疫反应的改善。
（数据来源 Zhang RJ, Kim TK. Exp Mol Med. 2024）
VISTA的靶向治疗
VISTA与CTLA-4和PD-1/PD-L1不同的信号通路，与抗CTLA-4和-PD-1的协同作用，以及参与抗CTLA-4/PD-1治疗的耐药。因此，在TME中靶向VISTA可抑制肿瘤促进作用并诱导抗肿瘤反应。根据最近的多项临床前和临床研究，无论是作为激动剂还是拮抗剂，VISTA都具有巨大的治疗潜力。
CA-170 是一种小分子抑制剂，靶向VISTA（H链）和PD-L1/L2途径，而不中断PD-1/PD-L1相互作用。I期临床试验（NCT02812875）显示其治疗实体瘤和淋巴瘤的安全性和有效性。患者外周血CD4+和CD8+T细胞活化增加。2020年印度Aurigene Oncology公司进行了一项IIb/III期，随机，双盲，安慰剂对照，多中心，CA-170联合化疗和放疗治疗不可切除的III期或IVa期非鳞状非小细胞肺癌（ASIAD-2）- ASIAD-2的研究。
CI-8993是一种靶向VISTA的单克隆抗体抑制剂，Curis目前正在研究CI-8993（Onvatilimab）治疗复发/难治性实体瘤的I期临床试验（NCT04475523）。值得注意的是，即使在亚治疗剂量下，CI-8993也会引发细胞因子的显著释放，从而导致神经毒性，这可能是由于其消耗细胞的IgG1骨架。
HMBD-002是一种由Hummingbird Biosciences开发的IgG4抗VISTA单抗，主要与VISTA的C-C '环相互作用，而VISTA在该环与VSG -3和LRIG1相互作用。它中和VISTA功能，而不消耗VISTA +细胞，通过作用的FC-独立机制。在几种人源化和同基因小鼠乳腺癌、结直肠癌和肺癌模型中，HMBD-002显示出治疗效果，抑制肿瘤生长，无明显毒性。一项临床前研究表明，HMBD-002与pembrolizumab（抗PD - L1）联合使用时，表现出卓越的疗效，特别是在MDSCs高浸润的肿瘤中。该药物目前正在进行1/2期临床试验（NCT05082610），作为单药和pembrolizumab联合治疗表达VISTA的晚期实体肿瘤。
（数据来源 Shekari N, et al. Cancer Cell Int. 2023）
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