失活酪氨酸蛋白激酶（PTK7）又称为结肠癌激酶4（CCK-4），是非经典（也称为Wnt/平面细胞极性信号）和经典Wnt信号通路的组成部分。在细胞黏附，细胞迁移，细胞极性，增殖，肌动蛋白细胞骨架重组和凋亡方面发挥作用。在胚胎发生、上皮组织组织和血管生成中起作用。PTK7在实体瘤和血液肿瘤中高表达，并与转移、预后不良和治疗耐药性相关。

PTK7的表达分布

PTK7主要表达在晚期精子细胞，早期精子细胞，子宫内膜间质细胞。PTK7在成年组织中表达相对低，在癌细胞中高表达，例如结肠癌，肺癌，乳腺癌，子宫颈癌等。

（数据来源 uniprot）

PTK7的结构

PTK7是一种单次跨膜蛋白，PTK7蛋白由一个胞外结构域组成，包含7个免疫球蛋白（Ig）样环、1个跨膜区和1个细胞内激酶结构域组成，并受到选择性剪接事件的影响，导致不同亚型的表达。MT1-MMP是PTK7的主要脱落酶，它直接切割暴露的PKP（621）↓LI序列，产生一个N端可溶的PTK7片段（sPTK7）。尽管PTK7的伪激酶域缺乏催化活性，但其αC螺旋处于“in”构象，允许形成αC/β3盐桥，这是活性激酶的特征。PTK7激酶结构域没有结合ATP和Mg2+的能力。

（数据来源 Dessaux C, et al. Oncogene. 2024）

PTK7的信号通路调控

WNT/PCP通路：PTK7作为平面细胞极性（PCP）的正向调控因子，与ROR2和非典型WNT配体WNT5a相互作用，促进细胞骨架重组和细胞运动。这种相互作用在胚胎发育和癌症侵袭中起着关键作用。

PTK7在WNT/β-catenin通路中的作用：PTK7直接与β-catenin相互作用，并促进由WNT3a配体诱导的下游事件。

PTK7在WNT非依赖性信号通路中的作用：PTK7在人血管内皮细胞中表达升高，PTK7与RTK FLT-1/VEGFR1相互作用，促进其磷酸化、AKT活性以及VEGF诱导的细胞迁移和血管生成。PTK7还通过调节KDR/VEGFR2，尤其是其寡聚化来激活血管生成。

蛋白水解切割和核内转位：PTK7的信号功能受到蛋白水解切割事件的调控。MT1-MMP和ADAM17等金属蛋白酶切割PTK7，导致可溶性PTK7（sPTK7）的释放和细胞内域（ICD）的核内转位。这种切割和转位可能调节PTK7的信号输出，影响细胞迁移和增殖。

（数据来源 Dessaux C, et al. Oncogene. 2024）

PTK7的靶向治疗

PTK7在实体和血液肿瘤中的过度表达与预后不良和治疗耐药性密切相关，这表明该受体可能代表一个有价值的生物标志物和/或治疗靶点。靶向假激酶仍然是治疗开发中的一个挑战。由于缺乏酶活性及其在质膜和细胞核内的上下文依赖性作用，限制了对抗PTK7功能的药物的开发。大多数已建立的策略是针对其在肿瘤中的表达增强而设计的，采用基于抗体的药物偶联物。除此之外还有CAR-T细胞免疫疗法和靶向PTK7的小分子抑制剂。目前只有少数药物进入临床研究阶段，大部分还在临床前研究。

（数据来源 Dessaux C, et al. Oncogene. 2024）

PF-06647020/cofetuzumab pelidotin是一种靶向PTK7的抗体药物偶联物，临床前研究表明，在患者来源的TNBC、NSCLC和OVCA异种移植模型中，肿瘤持续消退，其抗肿瘤活性超过标准化疗，并且TICs（肿瘤起始细胞）的频率降低。在对标准疗法耐药或无标准疗法的晚期实体瘤患者中，PF-06647020的第一项人体1期研究随后完成。本研究表明，在PTK7阳性实体瘤患者中，这种ADC具有可耐受的安全性和初步临床活性。目前正在进行进一步的临床研究以评估其治疗潜力。另一项将PF-06647020与PI3K/mTOR信号抑制剂联合治疗转移性TNBC的I期研究（NCT03243331），但结果尚未公布。

PRO-1107是由普方生物开发的一款靶向PTK7的抗体药物偶联物，用于治疗晚期恶性实体瘤，子宫内膜癌，胃食管交界处恶性肿瘤，非小细胞肺癌，卵巢上皮癌，尿路上皮癌，三阴性乳腺癌

实体瘤等疾病。目前正在进行一项全球性、开放标签、多中心的1/2期研究（NCT06171789），旨在评估PRO1107在患有晚期实体肿瘤的患者中的安全性和耐受性、药代动力学（PK）和抗肿瘤活性。

（数据来源 Jin Z, et al. Front Oncol. 2024）

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