丰富的纤维化间质是大多数实体肿瘤的典型特征，间质激活促进肿瘤发生、治疗耐药和癌细胞转移播散。因此，靶向肿瘤间质结合标准治疗成为近年来很有前景的治疗策略。富含亮氨酸的重复序列蛋白（LRRC15）参与细胞-细胞和细胞-基质相互作用。由于其在间充质来源的肿瘤（如肉瘤、胶质母细胞瘤和黑色素瘤）以及乳腺癌、头颈部、肺和胰腺肿瘤微环境中的癌症相关成纤维细胞中过表达，因此成为一个有前景的抗癌靶点。使用特异性抗体-药物偶联物（ADC）有效靶向LRRC15有可能改善间充质来源或间质结缔组织增生的LRRC15阳性（LRRC15+）癌症患者的预后。此外，LRRC15的表达可以作为一个预测生物标志物，用于癌症患者的临床前评估，以支持个性化的临床结局。

（数据来源 Ray U, et al. Cancer Res. 2022）

LRRC15的表达分布

LRRC15主要在淋巴内皮细胞中表达，LRRC15的正常组织表达定位于构成先天免疫屏障的区域，如胎盘、皮肤、伤口内活化的成纤维细胞和淋巴组织（如脾脏）。LRRC15可能在固有免疫中发挥一定作用。

（数据来源 uniprot）

LRRC15的结构

LRRC15是位于3号染色体3q29的跨膜蛋白，属于LRR超家族，LRRC15包含15个LRR序列。LRR基序在不同长度的重复延伸中的结构安排为几种蛋白质-蛋白质相互作用创造了适应性框架。这些LRR序列形成了一个马蹄形的结构，其中凹面由平行的β-折叠组成，凸面则由不同的二级结构（如α-螺旋）组成。N末端由一个保守的富含亮氨酸的11-残基序列组成。具有LRR结构域的蛋白通常参与多种蛋白质相互作用，包括细胞黏附、受体-配体结合和目标识别。

（数据来源 Alphafold）

LRRC15在癌症中的作用

LRRC15在许多实体瘤基质内的癌症相关成纤维细胞（CAF）中高表达，并在胶质母细胞瘤、肉瘤和黑色素瘤等间充质肿瘤中直接表达。LRRC15通过与纤维连接蛋白和β1整合素的相互作用促进转移，导致黏着斑激酶信号的激活。LRRC15最近被证明通过调节Wnt/β-catenin信号通路促进三阴性乳腺癌（TNBC）肿瘤的迁移和侵袭。TNBC细胞系CAFs中LRRC15的高表达与胞质和胞核β-catenin的增加相关，β-catenin驱动癌细胞迁移和侵袭。在机制上，LRRC15的表达降低了Axin1的表达，Axin1是促进β-catenin降解的破坏复合体的蛋白成员，导致β-catenin水平升高。表达CAFs的LRRC15促进了TNBC细胞系中基质金属蛋白酶（MMP）的表达，这进一步介导了迁移和侵袭。然而，LRRC15对MMP表达的影响可能是背景依赖的，因为星形胶质细胞中LRRC15的表达与MMP的过表达无关。

（数据来源 Ray U, et al. Cancer Res. 2022）

LRRC15的靶向治疗

目前开发针对LRRC15的靶向治疗方式是抗体药物偶联物（ADC），ABBV-085（Samrotamab vedotin）是一种抗LRRC15人源化IgG1抗体，由AbbVie开发。ABBV-085已完成肉瘤和其他晚期实体瘤的I期首次人体安全性研究（NCT02565758）。进行了一项非随机、多中心、I 期、开放标签、剂量递增研究，以确定ABBV-085的药代动力学和安全性，并评估建议的II期剂量，作为单一疗法或与标准治疗联合治疗用于晚期实体瘤患者，包括肉瘤、头颈部鳞状细胞癌和乳腺癌。据报道ABBV-085疗法通常耐受性良好，安全性可控，并且在难治性肉瘤适应症中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性迹象。虽然目前ABBV-085没有最新的进展，但是ABBV-085在临床上的初步结果，已证明了新靶点LRRC15作为实体瘤治疗的可行性。

ZL-6201是由再鼎医药与宜联生物合作开发的一款靶向LRRC15的ADC用于治疗实体瘤，目前在临床前研究。ZL-6201已在临床前研究中展现出令人鼓舞的数据，预计将于2025年提交IND（新药临床研究申请）。

我们收集整理一批LRRC15相关抗体序列信息。文档可关注公众号“迈思生物”，号内回复“LRRC15”下载。