背景

表达嵌合抗原受体（CAR）的基因工程T细胞是一种新兴的癌症免疫疗法，迄今为止，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准六种CAR-T细胞产品用于治疗B细胞白血病或淋巴瘤的亚型。然而，用 CAR-T细胞治疗主要实体瘤具有重大挑战性，并且只能产生部分和短暂的反应。CAR-T 疗法对实体瘤疗效有限的潜在机制，其中包括CAR-T细胞持久性不足、肿瘤运输和浸润受限以及存在免疫抑制性肿瘤微环境。

2024年7月23日，美国国家癌症研究所的研究人员在J Immunother Cancer上发表了一篇名为“rhIL-7-hyFc, a long-acting interleukin-7, improves efficacy of CAR-T cell therapy in solid tumors”的研究。该研究证明了将长效白细胞介素7（rhIL-7-hyFc，NT-I7）与三种靶向肿瘤相关抗原（磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-2和间皮素）的CAR相结合的新免疫治疗方法可有效对抗小鼠肝癌、儿童癌症、卵巢癌和胰腺癌肿瘤模型。这些发现强调了NT-I7提高CAR-T细胞治疗疗效的潜力及其作为实体瘤患者临床辅助治疗的可行性。

IL-7促进CAR-T细胞增殖

NT-I7是一种融合蛋白，是与hyFc平台融合的同源二聚体IL-7，由IgD CH2区域和IgG4结构域的C末端区域组成。用NT-I7或IL-2培养了来自健康供体的人类PBMC的GPC3 CAR-T细胞，发现NT-I7在调节CAR-T细胞功能方面比IL-2更有效，因为它可以增加CAR-T细胞增殖、提高CD4 + CAR-T细胞的百分比、降低PD-1和LAG-3的表达。

IL-2和NT-I7对CAR-T细胞特性的不同影响归因于IL-7部分，而不是来自Fc融合片段或其他工程成分的产物，NT-I7分子中的二价IL-7除外。

IL-7与其受体IL-7R（CD127）相互作用，激活JAK/STAT等通路，调节淋巴细胞的存活、增殖和分化。实验发现NT-I7显著增强了CAR-T细胞上的IL-7R表达。STAT5通路位于CAR-T细胞上NT-I7信号的下游。

NT-I7增强CAR-T细胞体外细胞杀伤活性

NT-I7可以提高CAR-T效力而不会引起内毒性，NT-I7提高了CAR-T细胞在体外对肿瘤细胞的细胞毒性。

NT-I7刺激GPC3 CAR-T细胞抗肿瘤活性

实验发现NT-I7刺激的GPC3 CAR-T细胞在原位HCC小鼠中加速了肿瘤细胞的消退，联合治疗使得抗肿瘤活性增强。NT-I7显著降低了循环GPC3 CAR-T细胞上T细胞耗竭标志物（PD-1和 LAG-3）的表达。研究发现NT-I7的血清半衰期约为6.37天。

NT-I7具有优异抗肿瘤活性

降低NT-I7剂量可提高GPC3 CAR-T细胞治疗效果并降低毒性，肿瘤细胞中GPC3的表达较低，施用1 mg/kg NT-I7是安全的，可有效增强GPC3 CAR-T细胞的功效，从而成功抑制Huh-7 s.c.小鼠模型中的肿瘤生长。

NT-I7增强GPC3 CAR-T细胞效能

NT-I7促进了浸润CAR-T细胞水平的提高，从而有助于提高抗肿瘤活性。联合治疗的抗肿瘤效果与CAR-T细胞剂量相关，即使最低剂量的GPC3 CAR-T细胞与NT-I7联合使用也显示出抑制体内肿瘤生长的能力。与CD19 CAR-T对照组相比，接受GPC3 CAR-T细胞和NT-I7组合治疗的小鼠的生存期显著延长。

NT-I7增强对抗神经母细胞瘤疗效

在神经母细胞瘤IMR5小鼠模型中，GPC2 CAR-T细胞单独给药对肿瘤生长或延长生存期的效果有限，当联合NT-I7时，观察到5只小鼠中有4只的肿瘤消退，从而延长了它们的生存期，且体重未下降。在小鼠循环中，与单独CAR-T细胞治疗相比，GPC2 CAR-T联合NT-I7显著增加了细胞毒性颗粒蛋白（穿孔素、颗粒酶和颗粒溶素）的分泌。这些发现证明了GPC2靶向的CAR-T细胞和NT-I7的联合应用通过促进T细胞扩增和缓解T细胞耗竭来增强抗神经母细胞瘤的活性，从而促进CAR-T细胞在体内的持续存在。

NT-I7增强MSLN阳性卵巢癌和胰腺癌疗效

在复发性卵巢癌中，使用NT-I7进行治疗，肿瘤生长得到控制，且无副作用。KLM-1胰腺癌模型中发现联合治疗显示出优于单药治疗的疗效，并延长了生存时间，而体重没有任何下降。总体而言，NT-I7在增强MSLN阳性实体瘤的CAR-T细胞持久性方面显示出显著潜力。

总结

该研究证明了NT-I7可显著增强CAR-T细胞增殖、持久性、细胞毒性和肿瘤浸润，最终显著提高小鼠的抗肿瘤活性和存活率。这些新发现为NT-I7和CAR-T细胞联合疗法在人类中治疗多种实体肿瘤提供了理论依据。