（内含CD70抗体序列下载）

CD70主要在B细胞上表达，是CD27受体的配体，它又称为CD27L或TNFSF7。CD27主要在T细胞上表达，CD70-CD27信号通路介导抗原特异性T细胞的激活和扩增，从而提供对B细胞的免疫监视。CD70和CD27的相互作用可以激活T细胞、B细胞和NK细胞，增强它们的增殖、细胞因子分泌和存活，这种共刺激信号在抗肿瘤和抗感染免疫中起着关键作用。在血液系统恶性肿瘤中，癌细胞共表达CD70和CD27，促进恶性肿瘤的干性、增殖和存活。在实体瘤中，肿瘤细胞上仅存在CD70的表达，可通过肿瘤微环境中的CD27表达促进免疫逃避。

CD70的表达分布

CD70主要表达在B细胞、浆细胞、朗格汉斯细胞、T细胞、基底呼吸细胞、成纤维细胞中。CD70在各种癌细胞中也有表达，例如血液学癌症，包括皮肤T细胞淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，多发性骨髓瘤，地幔细胞淋巴瘤，恶性B细胞和大型B细胞淋巴瘤。实体瘤中，包括肾细胞癌（RCC），胸膜癌，胸腺癌，骨肉瘤，胶质瘤，头颈部和颈部鳞状细胞癌和黑色素瘤和黑色素瘤和黑色素瘤和黑色素瘤都高表达。

（数据来源 Kumar S, et al. Cancer Lett. 2024）

CD70的结构和其受体

CD70基因位于19p13染色体上，是一种由193个氨基酸组成的II型膜蛋白，它的生物活性一般是以三聚体形式存在，分子量约为50kDa。CD70三聚体的每个亚基采用围绕两个β片构建的“jelly-roll”折叠，在CD70结构中观察到2对分子内二硫键，一个是在CD环和EF环之间的C115和C151之间形成的，这在经典的TNF配体中是保守的；另一个是在Gβ折叠和DE环之间的C133和C168之间形成的，这是CD70特有的。

CD70以经典的TNF配体同源三聚体组装形式与CD27受体结合，形成3:3的化学计量比复合物。每个CD27单体与两个相邻的CD70单体相互作用。

（数据来源Liu W, et al. J Biol Chem. 2021）

CD70-CD27的信号转导调控

在正常的造血发育过程中，CD70的表达受到严格调节，并通过TRAF 2/5引导激活NF-κB和c-Jun 通路，在免疫细胞亚群的启动、存活和分化中发挥作用。可以通过Siva激活caspase通路来诱导细胞凋亡。反向CD70信号转导可激活PI3K/Akt和MEK信号通路，从而调节细胞扩增、分化和效应功能。在肿瘤学中，CD70和CD27经常在恶性细胞上共表达，它们可以向恶性细胞传递增殖信号和生长优势。除了改善生长外，轴的失调还可以通过不同的信号通路提供其他促进肿瘤的作用。

在血液系统恶性肿瘤中，CD70-CD27信号转导激活经典Wnt、JAK/STAT、Hedgehog和TGF-β通路，这些通路可诱导干性/未成熟状态。此外，CD27以蛋白激酶C或β-catenin依赖性方式交联和CD70的反向信号传导被证明可诱导恶性细胞的增殖。CD70-CD27信号转导可通过调节MEK通路和转录因子AP-1的激酶以及Wnt通路通过激活β-catenin促进存活。在实体瘤中，CD70信号转导通过诱导EMT相关基因表达（SOX2、CD44、Vimentin、Snail、Slug和β-catenin）以及MAPK激活和RhoE过表达与癌症干细胞和EMT转化相关。此外，缺氧被确定为CD70表达的调节因子，是促进肿瘤干性、迁移和侵袭的重要因素。

（数据来源 Flieswasser T, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2022）

CD70-CD27轴在肿瘤微环境中的作用

CD70-CD27轴通过肿瘤微环境（TME）中的不同细胞群促进免疫逃逸和抑制。CD70-CD27轴可增加Treg的存活和增殖，以及T细胞耗竭和凋亡。此外，该轴与NK细胞的耗竭和TAMs的迁移/激活有关。此外，CAFs表达CD70可通过Treg聚集促进肿瘤的迁移和侵袭。

（数据来源 Flieswasser T, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2022）

 CD70的靶向治疗

针对CD70治疗血液系统和实体恶性肿瘤的多项临床试验已经启动。在这些试验中，CD70已被用于单药治疗或者与化疗或放疗联合。抗CD70的临床试验结果很有前景，在多种恶性肿瘤中显示出抗肿瘤反应和患者生存。

Cusatuzumab（ARGX-110）是一种靶向CD70的单克隆抗体，用于治疗血液系统恶性肿瘤，ARGX-110的抗肿瘤作用方式包括增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和抑制免疫检查点信号。Cusatuzumab和去甲基化药物（Azacitidine）被用于新诊断的AML患者，在临床试验中显示出良好的治疗效果。

SEA-CD70（PF-08046040）一种靶向CD70的非岩藻糖基化单克隆抗体，旨在增强效应功能。1期临床研究已显示出令人鼓舞的初步数据。这些数据将首次在较高危骨髓增生异常综合征（MDS）患者中与Azacitidine联合使用的剂量优化队列中进行分享。SEA-CD70正处于开发阶段，其目标是成为髓系恶性肿瘤治疗中的同类最佳基础药物，无论是单独使用还是与其他疗法联合应用。

（数据来源 Kumar S, et al. Cancer Lett. 2024.）

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