白细胞表面抗原CD47，又称为MER6或IAP，是信号调节蛋白α（SIRPα）的配体，其胞外结构域（ECD）是一种结合SIRPα并抑制巨噬细胞吞噬的细胞表面自我标记物，抑制巨噬细胞的吞噬作用，保护表达CD47的细胞不被吞噬。临床试验中的癌症免疫治疗方法主要是阻断CD47/SIRPα相互作用。CD47已成为癌症免疫疗法的关键检查点，它是“不要吃我”信号并抑制先天的免疫信号传导。CD47-SIRPα轴心被认为是不同疾病和干细胞治疗的有前景的治疗靶点。
（数据来源 Jiang Z, et al. J Hematol Oncol. 2021）
CD47的表达分布
CD47是一种多功能细胞表面分子，在包括树突状细胞（DCS），巨噬细胞，单核细胞和T细胞在内的免疫细胞中广泛存在。SIRPα在神经元、巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞上大量表达。然而，SIRPα在红细胞（RBCs）或T或B淋巴细胞中几乎检测不到。
（数据来源 uniprot）
CD47的结构
CD47是免疫系统中唯一5跨膜（5-TM）受体，它由N端细胞外免疫球蛋白样（IgV）结构域，五个跨膜区域（中间有短循环）、一个短的C端细胞质尾部和一段18个氨基酸的N端信号肽组成。CD47的选择性剪接和翻译后修饰可产生多种CD47蛋白形式。CD47 mRNA经过选择性剪接形成5种亚型，CD47蛋白经过翻译后修饰，如糖基化、糖胺聚糖、焦谷氨酸、蛋白水解性裂解和外泌体脱落。
目前已知的CD47天然配体有三种：整合素、血小板反应蛋白-1（TSP-1）和信号调节蛋白α（SIRP）。
CD47的细胞外N末端IgV结构域对于与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α（SIRPα）相互作用至关重要。
（数据来源 Zhang T, Wang F, Xu L, Yang YG. Front Immunol. 2024）
CD47在免疫系统中的作用
CD47作为一种自我识别标记，对于先天和适应性免疫反应至关重要。通过发出“不要吃我”信号以抑制吞噬作用。
CD47在先天性免疫的作用
巨噬细胞：在巨噬细胞中CD47与SIRPα直接结合发出不要吃我信号，可保护癌细胞免疫清除率。CD47被认为是一种新型的有效巨噬细胞免疫检查点，用于癌症免疫疗法。
NK细胞：CD47调节NK细胞的增殖，激活和募集；用CD47抑制剂阻断TSP-1结合的NK细胞的处理导致其在NK细胞增殖上的抑制作用。
树突状细胞（DC）：CD47可以调节树突状细胞（DC）的迁移，成熟，激活和凋亡。
中性粒细胞：CD47在中性粒细胞向受伤部位的迁移中起着至关重要的作用。上皮细胞上与SIPRα在中性粒细胞上结合的CD47调节中性粒细胞的粘附功能，并帮助它们通过血管内皮浸入组织空间中。破坏CD47或其结合信号途径可减少中性粒细胞的迁移和浸润。
CD47在适应性免疫的作用
T细胞：CD47可以调节T细胞的激活，分化，增殖和凋亡。TSP-1与CD47结合抑制T细胞激活，CD47在T细胞上的相互作用和SIRPα在DCs上的相互作用可以促进T细胞的增殖，而抑制SIRPα和CD47可以减少T淋巴细胞的增殖。CD47与TSP-1的相互作用或阻断CD47会诱导T细胞凋亡。
调节性T细胞：Tregs上的CD47通过与其受体SIRPα或TSP-1的相互作用调节Treg细胞的生成、增殖和分化，并通过这种方式有助于Tregs的神经保护。
B细胞：B细胞上的CD47与巨噬细胞和树突状细胞上的SIRPα之间的相互作用带来了细胞-细胞间的相互作用，这对于B细胞的成熟至关重要。
（数据来源 Liu Y, Weng L, Wang Y, et al. J Adv Res. 2024）
CD47的靶向治疗
CD47通过巨噬细胞和其他髓系细胞上的SIRPα传递抑制性信号。高CD47表达与多种癌症类型的不良临床预后和分子特征呈正相关。CD47-sirp α信号通路通过不同的阻断途径被阻断：Anti-CD47 mab与肿瘤细胞上的CD47结合。抗SIRPα单克隆抗体与巨噬细胞上的SIRPα结合。SIRPα−Fc融合蛋白与肿瘤细胞上的CD47结合。针对CD47-SIRPα的靶向治疗已在多种肿瘤模型中显示出治疗效果，并且与其他治疗相结合可能获得更好的疗效。常见的联合疗法包括化疗和放疗、招募巨噬细胞、使用其他治疗性抗体以及抑制肿瘤转移。
（数据来源 Jiang Z, et al. J Hematol Oncol. 2021）
Magroliumab（Hu5F9-G4）是一种阻断CD47的抗体，CD47是巨噬细胞免疫检查点，是癌症的不吃我信号。诱导肿瘤吞噬，消除白血病干细胞。Azacitidine（AZA）通过在白血病细胞上诱导吞噬信号，增强吞噬作用与Magroliumab协同作用。
Ligufalimab（AK117）是一种靶向CD47的IgG4单克隆抗体，2024年10月30日，Akeso Biopharma宣布在其随机、对照、多中心III期临床研究（AK117-302）中招募了第一位头颈部鳞状细胞癌患者。该试验评估了创新的PD-1/VEGF双特异性抗体ivonescimab与Akeso新一代CD47单克隆抗体Ligufalimab联合抗pembrolizumab一线治疗PD-L1阳性（CPS≥1）头颈部复发/转移性鳞状细胞癌的疗效。
Lemzoparlimab是一种全人源抗CD47单克隆抗体，由Tianjing Biopharma开发，目前处于临床3期研究阶段，用于治疗急性髓性白血病，成人急性髓性白血病，滤泡性淋巴瘤。
（数据来源 Liu Y, Weng L, Wang Y, et al. J Adv Res. 2024）
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