胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是一种多效性细胞因子，作用于多种细胞谱系，包括树突状细胞、T 细胞、B 细胞、中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和先天淋巴细胞，影响它们的成熟、存活和募集。它是2型免疫反应的关键介质和T辅助细胞2（TH2）细胞介导疾病的启动子，包括哮喘和特应性皮炎（AD）；除此之外它在癌症和慢性炎症性疾病等中也发挥重要的作用。
TSLP的来源和作用靶点
多种环境因素，包括机械损伤、Toll 样受体（TLR）的配体、病毒和细胞因子，都会诱导胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的产生。上皮细胞是TSLP产生的主要来源。成纤维细胞、树突状细胞（DC）、嗜碱性粒细胞和肥大细胞在受到刺激后也会产生TSLP。TSLP对B细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、第2组先天淋巴细胞（ILC2）、自然杀伤 T（NKT）细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞和神经细胞具有多效性作用，并且还对DC、嗜碱性粒细胞和肥大细胞有影响。TSLP充当一种警报素，从细胞中快速释放，激发进一步的外源性和内源性危险信号，加剧炎症。
（数据来源 Ebina-Shibuya R, et al. Nat Rev Immunol. 2023）
TSLP的结构
TSLP有两种亚型，长型（lfTSLP）和短型（sfTSLP），sfTSLP有63个氨基酸，lfTSLP有159个氨基酸。TSLP具有典型的短链四α螺旋束（4α-helical bundle）结构，这是Ⅰ型IL-2家族细胞因子的特征性结构，TSLP能够与其受体TSLPR（胸腺基质淋巴细胞生成素受体）结合，形成二元复合物，进而与IL-7Rα链结合形成三元信号复合物，激活细胞内信号传导途径。
（数据来源 Verstraete K, et al. Nat Commun. 2017）
TSLP的信号通路和调控：
胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）与由TSLP受体（TSLPR）和IL-7受体α链（IL-7Rα）组成的受体结合形成三元复合体发挥作用。TSLP激活JAK1（通过IL-7Rα）和JAK2（通过TSLPR）。JAK1和JAK2主要激活信号转导和转录激活因子STAT5A和STAT5B，在较小程度上激活STAT1和STAT3，最终驱动IL-4、IL-5、IL-9和IL-13的产生以及促炎作用。
（数据来源 Ebina-Shibuya R, et al. Nat Rev Immunol. 2023）
TSLP与疾病
TSLP与其他上皮细胞衍生的细胞因子IL-25和IL-33一起在过敏性疾病（包括哮喘、AD和食物过敏）的发展中发挥关键作用。上皮细胞暴露于过敏原、微生物和化学物质会刺激TSLP的释放。TSLP促进和放大T辅助细胞2（TH2）型免疫，后者通过适应性和先天性免疫机制增强对抗原或过敏原的免疫反应，导致过敏性疾病的发展和/或进展。病毒感染也会触发上皮细胞产生TSLP。TSLP通过激活树突状细胞（DC）直接或间接支持细胞毒性T细胞的存活。
（数据来源 Ebina-Shibuya R, et al. Nat Rev Immunol. 2023）
TSLP在控制和发生多种癌症，包括实体瘤，例如乳腺癌；以及白血病中的发挥重要作用，TSLP具有促肿瘤作用和抗肿瘤作用。TSLP主要通过在肿瘤微环境中建立T 辅助细胞2（TH2）型炎症（主要是通过激活树突状细胞（DC））而具有肿瘤促进作用。
（数据来源 Ebina-Shibuya R, et al. Nat Rev Immunol. 2023）
在乳腺癌中，来自肿瘤细胞的IL-1α导致骨髓中骨髓造血的增加，这导致循环中性粒细胞和炎性单核细胞数量的增加。IL-1α招募中性粒细胞和单核细胞进入肿瘤并诱导TSLP表达。肿瘤细胞对浸润的髓系细胞的TSLP产生反应，增加Bcl-2和Bcl-xL的表达，这导致肿瘤细胞存活。
（数据来源 Corren J, et al. Nat Immunol. 2019）
但是有其他研究表明，在乳腺癌和皮肤T细胞淋巴瘤中，TSLP可能具有抑制肿瘤的活性。因此，在一系列恶性肿瘤中，TSLP与促进或减轻癌症严重程度相关联，表明这种细胞因子在恶性疾病中具有依赖于环境的效应。
TSLP的靶向治疗
2021年，美国FDA批准tezepelumab用于治疗重度哮喘，它是一种针对TSLP的人类单克隆抗体，可以阻断其与TSLPR的结合及其生物学作用，减少嗜酸性粒细胞炎症和AHR，降低哮喘患者的病情恶化。
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