Toll样受体4（TLR4）是一种在先天免疫系统中起着关键作用的跨膜受体。它能够识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），从而触发免疫反应。TLR4/MD-2复合物是它主要的功能形式，可以感知和反应与细菌脂多糖（LPS）的各种PAMP，是TLR4介导的炎症的最有效和最常见的激活剂。
TLR4的表达分布
TLR4主要表达在单核细胞、Kupffer细胞、巨噬细胞、Hofbauer细胞、星形胶质细胞中。在内皮细胞，间充质细胞中也有少量表达。
（数据来源 uniprot）
TLR4的结构
TLR4是一种跨膜受体，属于富含亮氨酸重复序列（LRR）的蛋白超家族。LRR是存在于多种蛋白质中的20-29个残基的长序列基序，为蛋白质相互作用提供了独特的结构特征。TLR4的全长结构由三个结构域组成：胞外结构域、跨膜螺旋结构域和细胞内Toll -白细胞介素-1受体（TIR）结构域。人类TLR4细胞外结构域（ECD）与髓样分化因子2（MD2）和LPS复合物的晶体结构已被解析。ECD由608个氨基酸残基组成，呈马蹄形，由凹凸面组成。平行的β片共同构成ECD的凹表面，而凸表面由环和310个螺旋组成。ECD负责识别入侵微生物分子中的特定结构模式，其中这些分子与受体结合导致TLR4的激活和二聚化。
（数据来源 Ain QU, Batool M, Choi S. Molecules. 2020 ）
LPS对TLR4的激活机制
入侵细菌释放LPS是感染的早期迹象，能够引起强烈的免疫反应。LPS由三个结构组分组成：保守的疏水脂质a组分，支链亲水核心多糖链，亲水重复寡糖侧链。LPS对TLR4的作用机制复杂，涉及多种蛋白，包括LPS结合蛋白（LBP）、CD14和MD2。LBP从细菌膜中提取LPS，然后将其转移到CD14上，CD14协助LPS转移到TLR4-MD2。
（数据来源 Heine H, et al. Pharmaceuticals (Basel). 2022.）
TLR4的信号通路和调控
LPS的识别激活MyD88依赖性和TRIF依赖性通路。在MyD88依赖通路中，TIRAP募集MyD88启动IRAKs和TRAF6的相互作用，导致转录因子的激活。TLR4的内吞作用启动TRIF依赖的信号传导，包括TRIF和TRAM的募集，进而导致TBK1和IKKε的诱导，以及转录因子IRF3的激活。从而促进免疫细胞的活化和细胞因子、趋化因子的释放，启动免疫反应，抵御病原体入侵。
（数据来源 Heine H, et al. Pharmaceuticals (Basel). 2022.）
TLR4的靶向治疗
TLR4在代谢疾病，神经系统疾病，炎症性疾病，癌症中发挥重要作用。TLRs信号可被其特异性激动剂或拮抗剂调节，用于疾病的治疗。
NI-0101（EB05/Paridiprubart）是一种靶向TLR4的单克隆抗体，现在由Edesa Biotech在研，通过与TLR4的结合并阻止激活来改变炎症信号传导。它被开发用于治疗急性呼吸窘迫综合征（ARDS），它的临床2期实验发现它在严重患者中降低了84%。NCT04401475 2/3期是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，目的是在中度至重度COVID-19成年住院患者中评估EB05+SOC与安慰剂+SOC的安全性和疗效。NCT04401475 2/3期研究于2024年11月暂停。仅出于商业原因，Edesa Biotech决定暂停这项研究。
（数据来源 YAbS 数据库）
Edesa Biotech利用内部资源推进其白癜风和肺纤维化项目，在肺纤维化中，第三方临床前研究突出了TLR4在纤维化中的重要作用，研究发现TLR4拮抗剂以剂量依赖性的方式降低了小鼠模型的纤维化，TLR4激动剂是疾病进展和严重程度的预测指标。
EB-07也是由Edesa Biotech开发的一款靶向TLR4的单克隆抗体，用于治疗系统性硬皮病，目前它也在进行肺纤维化的研究。
（数据来源 Edesa Biotech官网）
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