胰高血糖素样肽1受体（GLP1R）是G蛋白偶联受体（GPCR）家族的重要组成部分，该受体与 GLP-1特异性相互作用，GLP-1是一种关键激素，在调节血糖水平、脂质代谢和其他几种关键生物学功能中起着不可或缺的作用。GLP1R在2型糖尿病（T2DM）中发挥重要作用，它是肥胖和代谢等疾病的治疗靶标。

GLP1R的表达分布

GLP1R主要存在于人体内各种细胞类型的表面，例如心肌细胞、外分泌腺细胞、胰腺内分泌细胞、黑素细胞、抑制性神经元、乳腺细胞中。

（数据来源 uniprot）

GLP1R的结构

GLP1R是一种7次跨膜蛋白，由463个氨基酸组成。GLP1R由一个大的氨基末端细胞外结构域（ECD）和一个跨膜结构域（TMD）组成，TMD具有典型的七次跨膜螺旋（TM1-TM7）。GLP1R蛋白N端ECD结构域可形成三层α-β-βα折叠，由三对半胱氨酸二硫键稳定。N端ECD可结合胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的C端螺旋来启动肽识别，而TMD负责结合肽的N末端部分激活受体并触发其下游信号级联反应。

（数据来源 Jazayeri A, et al. Nature）

GLP1R的信号通路和调控

GLP1R主要通过Gαs/cAMP通路进行信号传导；有证据表明GLP1R与Gαq和其他G蛋白偶联。激活后，GLP1R在C末端发生磷酸化，从而进一步募集β-arrestin，导致受体内化和脱敏。Gαs/cAMP通路直接导致葡萄糖诱导的胰岛素颗粒分泌。GLP1R被GLP-1等完全激动剂激活后，与Gαs偶联，激活腺苷酸环化酶（AC），引起cAMP的积累。cAMP的积累进一步激活蛋白激酶A（PKA）和直接激活cAMP的交换蛋白Epac-2，这些激酶触发KATP和KV通道关闭，导致细胞膜去极化，打开电压依赖性钙通道（VDCC），并引发Ca2+内流。除了Gαs/cAMP通路，GLP1R还能与Gαi、Gαq、Gαo和Gα11等其他G蛋白亚型耦联，导致复杂的下游信号通路。GLP1R信号通路的调控对于2型糖尿病（T2DM）的治疗至关重要，通过这些通路，GLP1R激动剂可以降低血糖、减轻体重，并可能提供心血管保护效果。

（数据来源 Wan W, et al. Molecules. 2023）

GLP1R的靶向治疗

目前有大量靶向GLP1R的药物，其中全球上市的GLP1R激动剂类药物有15款，其中重组多肽有6种，合成多肽有7种，2种激素。

（数据来源 新药情报库）

还有许多靶向GLP1R的药物在临床研究中，其中包括靶向GLP1R的单克隆抗体，双特异性抗体，抗体融合蛋白等药物。

Glutazumab（GMA102）是一种携带GLP-1片段的人源化抗GLP1R单克隆抗体，由鸿运华宁生物医药开发，用于治疗2型糖尿病，目前在进行临床3期研究。

GMA106是一种靶向GIPR和GLP1R的双特异性抗体，通过调节这两种途径来降低食欲和体内脂肪的积累。随着半衰期的延长，GMA106可以实现更好的给药方案（每周或每月）和更高的患者依从性。在临床前研究中，GMA106在减轻体重，尤其是降低体脂含量方面显示出优异的疗效，它可能成为一种非常有效的治疗肥胖症、NASH和T2DM的药物。

ZX2021为Fc融合的GLP1R/GIPR/GCGR三重激动剂，由中新医药开发，处于临床1期研究阶段，用于治疗T2DM。ZX2021在临床前研究中表现出优异的减重和降糖效果，优于已上市的单靶点药物。

（数据来源 新药情报库）

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