促炎细胞因子IL18
2024-09-18
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白细胞介素IL18是IL-1细胞因子家族的成员,一种促炎细胞因子,具有诱导IFNγ产生的能力,在炎症中起重要作用。主要参与上皮屏障修复,Th1细胞和自然杀伤(NK)细胞的免疫反应 。IL18与质膜上的IL18受体α(Rα)和β(Rβ)链形成信号复合物,从而诱导多种炎症细胞因子。


IL18的表达分布

IL18主要表达在巨噬细胞中表达,粒细胞,库普弗细胞也有表达,除此之外,IL18在非造血细胞,例如肠上皮细胞,角质形成细胞和内皮细胞中组成性表达。

促炎细胞因子IL18

(数据来源 uniprot)

IL18的结构

IL18最初以非活性的前体形式存在,称为pro-IL18,与其他许多分泌型蛋白不同,它在N端没有信号肽,但是有一段前导序列。这种前体形式不具有生物学活性,需要经过炎症小体激活的半胱天冬酶(如caspase-1)进行切割,切割发生在pro-IL18的N端,移除其前导肽序列,使其转变为成熟形式。成熟形式的IL18具有一个β-trefoil结构域,这是IL-1家族细胞因子的共同特征。这种结构由12个β-链组成,形成一个独特的三叶草形状。

促炎细胞因子IL18

(数据来源 Clancy DM, Andries J, Savvides SN. Immunity. 2024)

IL18的生物学功能

IL18是一种多功能的细胞因子,在维持免疫稳态、诱导炎症反应以及调节特定免疫细胞功能等方面发挥重要作用。

促进IFNγ的产生:IL18可以通过由IL18受体(IL18R)α链和β链(分别由IL18R1和IL18RAP编码)组成的异质二聚体细胞表面受体发出信号。受体结合后会引起TIR结构域的自磷酸化,从而招募适配蛋白TRAM和MYD88,激活MAPK和NF-κB通路,诱导其他细胞因子的产生,如IFNγ。IFN-γ可以改变免疫细胞的活性,促进抗病原体的免疫反应。

调节NK细胞活性:IL18可以增强NK细胞的细胞毒性活性和IFN-γ的产生,提高它们杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的能力。

维持免疫稳态:IL18可以通过与IL18结合蛋白(IL18BP)结合来抑制其活性,从而维持免疫稳态。IL18BP是一种高亲和力的"诱饵受体",可以中和大部分循环的IL18,使其保持生物学上不活跃。这种强烈的相互作用阻止了IL18的过度活化,从而维持免疫平衡。

在肿瘤中的双重作用:IL18可以促进CD8+T细胞耗竭,另一方面也可能通过增强T细胞效应功能来预防和延缓耗竭,增强其抗肿瘤活性。

 促炎细胞因子IL18

(数据来源 Landy E, et al. Nat Rev Rheumatol. 2024)

在T淋巴细胞活化中的作用:IL18与IL-12协同作用,增强CD4+ T细胞向Th1细胞的分化,这些细胞产生大量的IFN-γ,有助于细胞介导的免疫反应和抗感染防御。在某些情况下,IL18可能促进Th2细胞反应,这些细胞产生IL-4、IL-5和IL-13,这有助于体液免疫和抗蠕虫免疫反应。IL18与IL-23等其他细胞因子协同作用,促进CD4+ T细胞向Th17细胞的分化,这些细胞在炎症和自身免疫疾病中发挥作用。

促炎细胞因子IL18

(数据来源 Shimizu M, et al. Front Immunol. 2022)

IL18临床价值 

IL18作为生物标志物:IL18是一种特异性很强的生物标志物,可用于诊断某些自身炎症性疾病,如全身型幼年特发性关节炎(sJIA)和PSTPIP1相关疾病,这些疾病被称为“IL18病”。在sJIA和其他自身炎症性疾病中,IL18水平的显著升高可能预示着巨噬细胞活化综合症(MAS)的发展。

IL18与疾病:IL18与各种疾病有关,自身炎症性疾病,例如周期性发热、口腔溃疡、咽炎和腺炎综合征(PFAPA);自身免疫性疾病,炎症性肠病(IBD);以及肿瘤的发展都有密不可分的关系。在类风湿关节炎、炎症性肠病和系统性红斑狼疮等慢性炎症性疾病中,IL18的水平通常升高,促进疾病的进展。

促炎细胞因子IL18

(数据来源 Landy E, et al. Nat Rev Rheumatol. 2024)

IL18的靶向治疗

由于IL18在多种病理过程中的关键作用,它已成为治疗干预的潜在靶点。通过阻断其激活和/或释放,模拟IL18BP,中和游离IL18,阻断IL18R,或阻断下游效应细胞因子(如IFNγ)是很有前途的方法。目前有多种针对IL18的抗体药物在临床开发中。

Tadekinig alfa是一种重组白细胞介素-18结合蛋白(r-hIL18BP),与IL18具有高亲和力。在某些炎症性疾病患者中,IL18/IL18BP平衡被破坏,导致游离和活性的IL18水平升高,进而导致病理性炎症。AB2 Bio的外源性重组人IL18BP可恢复IL18/IL18BP平衡,清除游离IL18,从而减少炎症反应。目前正在研究其治疗多种疾病的疗效,包括成人斯蒂尔病、淋巴组织增殖性疾病、免疫系统疾病和巨噬细胞活化综合征。

MAS-825是一种双特异性IL-1β/IL18单克隆抗体,由Novartis AG开发用于治疗冠状动脉疾病婴幼儿小肠结肠炎自身炎症,化脓性汗腺炎等疾病,目前在临床2期阶段。

促炎细胞因子IL18

(数据来源 新药情报库)

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