白细胞介素IL18是IL-1细胞因子家族的成员，一种促炎细胞因子，具有诱导IFNγ产生的能力，在炎症中起重要作用。主要参与上皮屏障修复，Th1细胞和自然杀伤（NK）细胞的免疫反应 。IL18与质膜上的IL18受体α（Rα）和β（Rβ）链形成信号复合物，从而诱导多种炎症细胞因子。
IL18的表达分布
IL18主要表达在巨噬细胞中表达，粒细胞，库普弗细胞也有表达，除此之外，IL18在非造血细胞，例如肠上皮细胞，角质形成细胞和内皮细胞中组成性表达。
（数据来源 uniprot）
IL18的结构
IL18最初以非活性的前体形式存在，称为pro-IL18，与其他许多分泌型蛋白不同，它在N端没有信号肽，但是有一段前导序列。这种前体形式不具有生物学活性，需要经过炎症小体激活的半胱天冬酶（如caspase-1）进行切割，切割发生在pro-IL18的N端，移除其前导肽序列，使其转变为成熟形式。成熟形式的IL18具有一个β-trefoil结构域，这是IL-1家族细胞因子的共同特征。这种结构由12个β-链组成，形成一个独特的三叶草形状。
（数据来源 Clancy DM, Andries J, Savvides SN. Immunity. 2024）
IL18的生物学功能
IL18是一种多功能的细胞因子，在维持免疫稳态、诱导炎症反应以及调节特定免疫细胞功能等方面发挥重要作用。
促进IFNγ的产生：IL18可以通过由IL18受体（IL18R）α链和β链（分别由IL18R1和IL18RAP编码）组成的异质二聚体细胞表面受体发出信号。受体结合后会引起TIR结构域的自磷酸化，从而招募适配蛋白TRAM和MYD88，激活MAPK和NF-κB通路，诱导其他细胞因子的产生，如IFNγ。IFN-γ可以改变免疫细胞的活性，促进抗病原体的免疫反应。
调节NK细胞活性：IL18可以增强NK细胞的细胞毒性活性和IFN-γ的产生，提高它们杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的能力。
维持免疫稳态：IL18可以通过与IL18结合蛋白（IL18BP）结合来抑制其活性，从而维持免疫稳态。IL18BP是一种高亲和力的"诱饵受体"，可以中和大部分循环的IL18，使其保持生物学上不活跃。这种强烈的相互作用阻止了IL18的过度活化，从而维持免疫平衡。
在肿瘤中的双重作用：IL18可以促进CD8+T细胞耗竭，另一方面也可能通过增强T细胞效应功能来预防和延缓耗竭，增强其抗肿瘤活性。
（数据来源 Landy E, et al. Nat Rev Rheumatol. 2024）
在T淋巴细胞活化中的作用：IL18与IL-12协同作用，增强CD4+ T细胞向Th1细胞的分化，这些细胞产生大量的IFN-γ，有助于细胞介导的免疫反应和抗感染防御。在某些情况下，IL18可能促进Th2细胞反应，这些细胞产生IL-4、IL-5和IL-13，这有助于体液免疫和抗蠕虫免疫反应。IL18与IL-23等其他细胞因子协同作用，促进CD4+ T细胞向Th17细胞的分化，这些细胞在炎症和自身免疫疾病中发挥作用。
（数据来源 Shimizu M, et al. Front Immunol. 2022）
IL18临床价值
IL18作为生物标志物：IL18是一种特异性很强的生物标志物，可用于诊断某些自身炎症性疾病，如全身型幼年特发性关节炎（sJIA）和PSTPIP1相关疾病，这些疾病被称为“IL18病”。在sJIA和其他自身炎症性疾病中，IL18水平的显著升高可能预示着巨噬细胞活化综合症（MAS）的发展。
IL18与疾病：IL18与各种疾病有关，自身炎症性疾病，例如周期性发热、口腔溃疡、咽炎和腺炎综合征（PFAPA）；自身免疫性疾病，炎症性肠病（IBD）；以及肿瘤的发展都有密不可分的关系。在类风湿关节炎、炎症性肠病和系统性红斑狼疮等慢性炎症性疾病中，IL18的水平通常升高，促进疾病的进展。
（数据来源 Landy E, et al. Nat Rev Rheumatol. 2024）
IL18的靶向治疗
由于IL18在多种病理过程中的关键作用，它已成为治疗干预的潜在靶点。通过阻断其激活和/或释放，模拟IL18BP，中和游离IL18，阻断IL18R，或阻断下游效应细胞因子（如IFNγ）是很有前途的方法。目前有多种针对IL18的抗体药物在临床开发中。
Tadekinig alfa是一种重组白细胞介素-18结合蛋白（r-hIL18BP），与IL18具有高亲和力。在某些炎症性疾病患者中，IL18/IL18BP平衡被破坏，导致游离和活性的IL18水平升高，进而导致病理性炎症。AB2 Bio的外源性重组人IL18BP可恢复IL18/IL18BP平衡，清除游离IL18，从而减少炎症反应。目前正在研究其治疗多种疾病的疗效，包括成人斯蒂尔病、淋巴组织增殖性疾病、免疫系统疾病和巨噬细胞活化综合征。
MAS-825是一种双特异性IL-1β/IL18单克隆抗体，由Novartis AG开发用于治疗冠状动脉疾病婴幼儿小肠结肠炎自身炎症，化脓性汗腺炎等疾病，目前在临床2期阶段。
（数据来源 新药情报库）
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