CXCR4是C-X-C趋化因子受体4型，属于A类G蛋白偶联受体（GPCR），也称为CD184，它被趋化配体激活，参与调节造血、新生血管形成、血管生成以及各种其他生理过程中的细胞迁移。CXCR4涉及多种疾病，包括作为癌症标志物参与肿瘤增殖。

CXCR4的表达分布

CXCR4主要表达在免疫细胞中，例如T细胞，B细胞，NK细胞，单核细胞，树突状细胞，朗格汉斯细胞，在神经元细胞中也有少量表达。

（数据来源 uniprot）

CXCR4的结构和其配体

CXCR4由352个氨基酸组成的多次跨膜蛋白，包括7个跨膜螺旋、3个细胞外循环、3个细胞内循环和一个细胞内-端区。CXCR4可作为单体、二聚物、高阶低聚物或纳米集群存在于质膜中。其非活性状态常以同源二聚体形式存在，晶体结构显示跨膜螺旋（如TM5和TM6）间的相互作用介导二聚化。

CXCR4的标准配体为CXCL12，也称为基质细胞衍生因子1（SDF-1）。趋化因子CXCL12通过将其N端（残基1-12）插入CXCR4的正构口袋（orthosteric pocket），与TM核心的特定残基（如Y116、D97、E288）形成氢键和疏水相互作用，诱导TM6外移，触发受体构象变化，激活下游G蛋白（Gαi）信号。激活态CXCR4的TM6向外弯曲，胞内环（ICL3）和螺旋8（H8）结构有序化，促进G蛋白结合。

（数据来源 Saotome K, McGoldrick LL, Ho JH, et al. Nat Struct Mol Biol. 2024）

CXCR4的信号通路和调控

CXCR4的激活可以促进多种信号转导，CXCR4属于GPCR家族，从而激活G蛋白，进而触发ERK MAPK、PLC和PI3K-PKB/Akt通路。此外，CXCR4可以独立于G蛋白激活某些通路，如Wnt-β-catenin通路和STAT通路。CXCR4通过激活Wnt-β-catenin通路促进AML细胞增殖。此外，AML细胞的增殖也可能受到ERK MAPK和PI3K-PKB/Akt通路的影响。CXCR4还通过抑制细胞凋亡诱导耐药，其机制可能与PI3K/PKB/Akt和YY1通路增加Bcl-2和Bcl-xL的表达有关。CXCR4诱导化疗耐药的另一机制是自噬活性的增强。

（数据来源 Korbecki J, et al. Leukemia. 2024）

CXCR4的靶向治疗

CXCL12-CXCR4轴在AML的发病机制中非常重要，包括促进白血病细胞的自主增殖、凋亡调控、化疗耐药性以及与骨髓微环境中的其他细胞（如间充质干细胞和调节性T细胞）的相互作用。靶向CXCR4的治疗方法有多种，包括靶向CXCR4的化学拮抗剂，靶向CXCR4的单克隆抗体，BTK抑制剂等。

CXCR4拮抗剂：AMD3100（plerixafor）是一种化学拮抗剂，它与CXCR4结合，从而阻止CXCL12对其的激活。临床研究发现，它与化疗联用可以提高缓解率。但是AMD3100并不是有效的单药治疗药物，该化合物在单药治疗中可降低AML细胞的增殖，但不会诱导AML细胞死亡。因此，作为单药治疗，它可能只能抑制AML的发展，而不能治愈AML。临床研究表明，当与标准药物联用时，该化合物仅在部分患者中诱导疾病缓解。由于其疗效不佳，可能不被纳入AML的标准治疗方案。

CXCR4单克隆抗体：Ulocuplumab（BMS-936564）是一种靶向CXCR4的人IgG4单克隆抗体，由Bristol Myers Squibb公司研发，阻止CXCL12与其受体结合并激活CXCR4。在体外研究中，ulocplumab降低了AML细胞的增殖。在一项使用AML和MM小鼠异种移植模型的体内研究中，uloplumab单药治疗显示出治疗活性。有一项正在进行中的临床试验研究uloplumab联合小剂量阿糖胞苷治疗AML患者（Clinicaltrials.gov ID: NCT02305563），但结果尚未发表。

PF-06747143是另外一种靶向CXCR4的抗体，它是一种具有CXCR4拮抗剂特性的IgG1单克隆抗体。PF-06747143与该受体的结合可阻止CXCR4被CXCL12激活。通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）直接杀伤CXCR4高表达AML细胞，动物模型中显著减少白血病负荷。

BTK抑制剂：Ibrutinib是一种靶向CXCR4信号通路的化合物抑制剂，它是一种BTK抑制剂，BTK对于CXCR4的信号转导是必需的。BTK被活化的G蛋白激活。此外，BTK在B细胞受体（BCR）、toll样受体（TLR）和Fc受体（FcR）等受体的信号转导中也发挥着重要作用。通过抑制BTK，Ibrutinib可以阻断CXCR4的信号转导，从而抑制cxcl12诱导的PKB/Akt和MAPK的活化。

（数据来源 Korbecki J, et al. Leukemia. 2024）

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