血管内皮生长因子（VEGF）是一种同型二聚体血管活性糖蛋白，是血管生成的关键介质。VEGF家族由五个独立的基因产物组成：VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子（PIGF），它们是血管生长的关键调节因子；以及VEGF-C和VEGF-D，它们调节淋巴管生成。VEGF-A以高亲和力与两种VEGF受体酪氨酸激酶（VEGFR1、VEGFR2）结合。VEGFA参与调节血管通透性，这是健康和疾病中血管的关键属性。
（数据来源 Shaik F, et al. Biomolecules. 2020）
VEGFA的表达和功能
VEGFA在许多细胞中广泛表达，主要表达在粒细胞，朗格汉斯细胞、肺泡细胞1型；腺上皮细胞，特化上皮细胞中。
（数据来源 uniprot）
心肌细胞是VEGFA的主要来源和靶标，并在其细胞表面表达其受体VEGFR1和VEGFR2。炎症、机械应力、内皮素-1和转化生长因子-β（TGF-β）等多种刺激诱导CM产生和释放VEGF-A，其功能是促进心肌组织中的血管生成。CM也是VEGF-A的靶标，VEGF-A由多种细胞产生，在心脏损伤期间通过与其表面表达的VEGFR1和VEGFR2结合。VEGF-A诱导的心肌细胞活化可增强心肌细胞存活、收缩、心肌干细胞募集、心肌血管生成和降低钾电流（IKs）。
（数据来源 Braile M, et al. Int J Mol Sci. 2020）
VEGFA的结构
VEGF-A基因位点位于染色体6p21.1上，包含8个外显子和7个内含子。VEGFA的选择性剪接产生多种蛋白质亚型，例如VEGF-A 121、VEGF-A 165、VEGF-A 189等。
（数据来源 Pérez-Gutiérrez L, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023）
VEGFA是一种分泌型糖蛋白，由多个α-螺旋和β-折叠组成，VEGF-A通常是由两个反平行的VEGF-A单体排列形成的同源二聚体，每个单体在极点或羧基端有一个受体结合位点。VEGFA分子上有特定的位点与VEGFR的IgD2和IgD3结构域结合，这些结合位点对于VEGFA与VEGFR的特异性相互作用至关重要。
（数据来源 Wang X, et al. Front Cell Dev Biol. 2020）
VEGF的信号通路和调控
VEGFB、PLGF和VEGFA与VEGF受体1（VEGFR1）及其可溶性形式（sVEGFR1）结合。当与VEGF结合时，VEGFR1中的Tyr1169的磷酸化很弱，仅轻微激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷脂酶C亚型-γ（PLCγ）-蛋白激酶C（PKC）通路。VEGFR1表达于血管内皮细胞（ECs），造血干细胞，免疫细胞，甚至某些肿瘤细胞。VEGFA还可以结合神经纤毛蛋白1（NRP1）和VEGFR2，VEGFR2也可以通过结合VEGFE和加工形式的VEGFC和VEGFD被激活。VEGFR2刺激后，多条通路被激活。PLCγ-PKC通路激活细胞外信号调节激酶1（ERK1）和ERK2来控制细胞增殖、迁移和稳态，并通过FAK调节对细胞外基质（ECM）的黏附和血管通透性。
（数据来源 Pérez-Gutiérrez L, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023）
VEGFA的靶向治疗
目前靶向VEGF的治疗策略主要包括针对VEGF/VEGFR相互作用，抑制VEGFR酪氨酸激酶（TK）活性：抑制VEGFR下游信号通路的抑制剂，目前有许多上市以及在临床开发中的药物来治疗多种疾病，尤其是在癌症和视网膜病变（如糖尿病黄斑水肿DME和新生血管性年龄相关性黄斑变性nAMD）的治疗中。VEGF/VEGFR轴是调控生理和病理性血管生成的关键系统。
（数据来源 Wang L, et al. Front Pharmacol. 2024）
迄今为止，已有七种VEGF/VEGFR相互作用抑制剂获得FDA批准，其中一种（Conbercept）在中国获得国家药品监督管理局（NMPA）批准。其中两种生物分子被批准作为抗血管生成药物来治疗癌症，其中六种用于治疗眼部血管疾病。
（数据来源 Wang L, et al. Front Pharmacol. 2024）
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