血管生成素VEGFA
2024-12-27
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血管内皮生长因子(VEGF)是一种同型二聚体血管活性糖蛋白,是血管生成的关键介质。VEGF家族由五个独立的基因产物组成:VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子(PIGF),它们是血管生长的关键调节因子;以及VEGF-C和VEGF-D,它们调节淋巴管生成。VEGF-A以高亲和力与两种VEGF受体酪氨酸激酶(VEGFR1、VEGFR2)结合。VEGFA参与调节血管通透性,这是健康和疾病中血管的关键属性。

血管生成素VEGFA

(数据来源 Shaik F, et al. Biomolecules. 2020)

VEGFA的表达和功能

VEGFA在许多细胞中广泛表达,主要表达在粒细胞,朗格汉斯细胞、肺泡细胞1型;腺上皮细胞,特化上皮细胞中。

血管生成素VEGFA

(数据来源 uniprot)

心肌细胞是VEGFA的主要来源和靶标,并在其细胞表面表达其受体VEGFR1和VEGFR2。炎症、机械应力、内皮素-1和转化生长因子-β(TGF-β)等多种刺激诱导CM产生和释放VEGF-A,其功能是促进心肌组织中的血管生成。CM也是VEGF-A的靶标,VEGF-A由多种细胞产生,在心脏损伤期间通过与其表面表达的VEGFR1和VEGFR2结合。VEGF-A诱导的心肌细胞活化可增强心肌细胞存活、收缩、心肌干细胞募集、心肌血管生成和降低钾电流(IKs)。

血管生成素VEGFA

(数据来源 Braile M, et al. Int J Mol Sci. 2020)

VEGFA的结构

VEGF-A基因位点位于染色体6p21.1上,包含8个外显子和7个内含子。VEGFA的选择性剪接产生多种蛋白质亚型,例如VEGF-A 121、VEGF-A 165、VEGF-A 189等。

血管生成素VEGFA

(数据来源 Pérez-Gutiérrez L, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023)

VEGFA是一种分泌型糖蛋白,由多个α-螺旋和β-折叠组成,VEGF-A通常是由两个反平行的VEGF-A单体排列形成的同源二聚体,每个单体在极点或羧基端有一个受体结合位点。VEGFA分子上有特定的位点与VEGFR的IgD2和IgD3结构域结合,这些结合位点对于VEGFA与VEGFR的特异性相互作用至关重要。

血管生成素VEGFA

(数据来源 Wang X, et al. Front Cell Dev Biol. 2020)

VEGF的信号通路和调控

VEGFB、PLGF和VEGFA与VEGF受体1(VEGFR1)及其可溶性形式(sVEGFR1)结合。当与VEGF结合时,VEGFR1中的Tyr1169的磷酸化很弱,仅轻微激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的磷脂酶C亚型-γ(PLCγ)-蛋白激酶C(PKC)通路。VEGFR1表达于血管内皮细胞(ECs),造血干细胞,免疫细胞,甚至某些肿瘤细胞。VEGFA还可以结合神经纤毛蛋白1(NRP1)和VEGFR2,VEGFR2也可以通过结合VEGFE和加工形式的VEGFC和VEGFD被激活。VEGFR2刺激后,多条通路被激活。PLCγ-PKC通路激活细胞外信号调节激酶1(ERK1)和ERK2来控制细胞增殖、迁移和稳态,并通过FAK调节对细胞外基质(ECM)的黏附和血管通透性。

血管生成素VEGFA

(数据来源 Pérez-Gutiérrez L, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023)

VEGFA的靶向治疗

目前靶向VEGF的治疗策略主要包括针对VEGF/VEGFR相互作用,抑制VEGFR酪氨酸激酶(TK)活性:抑制VEGFR下游信号通路的抑制剂,目前有许多上市以及在临床开发中的药物来治疗多种疾病,尤其是在癌症和视网膜病变(如糖尿病黄斑水肿DME和新生血管性年龄相关性黄斑变性nAMD)的治疗中。VEGF/VEGFR轴是调控生理和病理性血管生成的关键系统。

血管生成素VEGFA

(数据来源 Wang L, et al. Front Pharmacol. 2024)

迄今为止,已有七种VEGF/VEGFR相互作用抑制剂获得FDA批准,其中一种(Conbercept)在中国获得国家药品监督管理局(NMPA)批准。其中两种生物分子被批准作为抗血管生成药物来治疗癌症,其中六种用于治疗眼部血管疾病。

血管生成素VEGFA血管生成素VEGFA

(数据来源 Wang L, et al. Front Pharmacol. 2024)

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