IL33是IL-1家族的一员，也是孤儿受体ST2（也称为IL-1RL1）的配体；它在固有免疫和适应性免疫中具有关键作用，有助于组织稳态和对环境应激的反应。IL33在调节感染和自身免疫疾病中发挥重要作用。
IL33的细胞来源和细胞靶点
IL33主要在组织损伤和/或机械应力时由内皮细胞、上皮细胞和成纤维细胞释放。释放后，IL33发挥警报素的作用并激活各种类型的细胞，包括Th2细胞、Treg、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞、先天淋巴细胞（ILC2）、NK细胞和NKT细胞。这些细胞根据不同组织和疾病中的免疫环境，通过产生促炎和抗炎介质来响应IL33/ST2信号。
（数据来源 Xu H, et al. Mil Med Res. 2017）
IL33的结构：
白细胞介素-33（IL33）基因位于9号染色体短臂的9p24.1，由270个氨基酸组成，全长IL33包含两个高度保守的结构域、具有核定位和染色质结合基序的N端核结构域和C端IL-1样细胞因子结构域。IL33含有保守的β-三叶构象和由12个β片层组成的中央疏水核心。在IL33中发现了两个ST2结合位点。IL33通过与特异的主要受体ST2和共受体IL-1受体辅助蛋（IL-1RAcP）；在三元复合物中，ST2和IL-1RAcP胞质Toll/IL-1R（TIR）结构域的并列导致细胞内信号通路的激活。
（数据来源 Liew FY, et al. Nat Rev Immunol. 2016）
IL33在免疫调节中的功能：
IL33定位于表达细胞的细胞核内，在细胞损伤或坏死性细胞死亡后释放出来时具有生物活性。全长或成熟IL33与ST2和IL-1RAcP（IL-1超家族成员辅助受体）的结合会导致MyD88、IRAK1和IRAK4激酶与TRAF6结合，并激活几种MAP激酶和NF-κB。
IL33与在活化的CD8+T细胞和CD4+Th1细胞以及NK细胞上上调的ST2结合导致增殖增强和促炎细胞因子产生增加。介导2型免疫的细胞表达ST2并对IL33作出反应，增殖并产生支持清除病原体和恢复上皮健康的细胞因子。ILC2、CD4 + Th2细胞、Treg和嗜碱性粒细胞产生的IL-13 对生成有助于修复和支持局部Treg的修复性和调节性巨噬细胞至关重要。
（数据来源 Dwyer GK, et al. Annu Rev Immunol. 2022）
IL33与疾病
IL33在调节炎症反应中发挥重要作用，IL33在脓毒症，哮喘等炎症性疾病中方面发挥促炎作用。IL33在脓毒症中发挥促炎作用，通过激活2型免疫反应和增强免疫细胞功能，参与调节炎症过程。它有助于调节中性粒细胞和ILC2s的活性，促进感染部位的细菌清除，并可能影响脓毒症的严重程度和预后。
（数据来源 Zhou Y, et al. J Transl Med. 2023）
IL33在慢性呼吸系统疾病中也发挥重要作用，例如哮喘，慢性阻塞性肺病（COPD），阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA），在这些疾病中，血清中的IL33会升高，并与病情的严重程度有关。
（数据来源 Gabryelska A, et al. Front Immunol. 2019）
IL33的靶向治疗策略
目前有许多种针对IL33，ST2的抗体用于治疗COPD在临床开发中，针对IL33和ST2的靶向策略在治疗疾病中有重要的意义。
抗IL33抗体：通过使用针对IL33的单克隆抗体，可以阻断IL33与其受体ST2的结合，从而抑制IL33介导的炎症反应。
抗ST2抗体：另一种策略是使用抗ST2抗体来阻断ST2受体，这可以减少IL33/ST2信号通路的激活，减轻肺部的炎症反应和气道高反应性。
（数据来源 Riera-Martínez L, et al. Int J Mol Sci. 2023）
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