背景
抗PD-1抗体能够诱导一部分患者获得长期的完全缓解，因此其改变了肿瘤免疫治疗。但是研究发现仍然有相当一大部分患者对免疫检查点阻断（ICB）治疗无反应。抗体-细胞因子融合是一类显示出增强其他免疫疗法抗癌特性潜力的药物。EDA-FN在大多数实体瘤和血液系统肿瘤中表达，但在健康成人组织中几乎检测不到，它是在疾病部位递送细胞因子的一个有吸引力的靶点。
2024年8月13日Philogen公司的研究人员在Journal for immunotherapy of cancer上发表了一篇名为“An IL-7 fusion protein targeting EDA fibronectin upregulates TCF1 on CD8+ T-cells, preferentially accumulates to neoplastic lesions, and boosts PD-1 blockade”的研究成果。该研究描述了一种靶向EDA-FN的新型白细胞介素7融合蛋白F8（scDb）-IL7的生成和表征，该产品由单链双价抗体（scDb）格式的F8抗体组成，该抗体对FN的可变剪接EDA具有特异性，并与IL-7融合。F8（scDb）-IL7显著增加了CD8+T细胞上T细胞因子1（TCF-1）的表达，在临床前癌症模型中，F8（scDb）-IL7表现出强大的单药活性，并与抗PD-1联合使用可消除肉瘤病变。
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IL-7融合蛋白制备
FN的EDA和EDB的选择性剪接结构域分别别F8和L19抗体识别，被认为用于产生肿瘤归巢融合蛋白。研究人员设计以L19设计了3种IL-7融合蛋白，分别为L19（scDb）- IL7，L19（IgG4）
KIH-IL7，L19（IgG4）- IL7。通过在小鼠体内的定量生物分布实验发现单链形式具有更好的生物分布特征。随后通过使用与L19（scDb）-IL7相同的单链双抗体格式的F8部分生成F8（scDb）-IL7，它显示出显著的肿瘤摄取。
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肿瘤切片抗原表达分析
检测EDA和EDB在F9、WEHI- 164、MC38和GL-261肿瘤组织中的表达。发现所有肿瘤模型表达的这两种抗原水平相当。
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使用F8（scDb）-IL7和L19（scDb）-IL7对EDA和EDB的表达进行了广泛的分析，在所有分析的恶性肿瘤中均检测到高水平的EDA和EDB表达，而在大多数正常成人组织中几乎检测不到这两种抗原。
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F8（scDb）-IL7生物活性评估
F8（scDb）-IL7在体外实验中有效刺激了人外周血单核细胞（hPBMCs），并且与IL2融合蛋白相比，显著增加了CD8+T细胞上的T细胞因子1（TCF-1）的表达。
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F8（scDb）-IL7皮下肿瘤模型治疗实验
在临床癌症模型中发现F8（scDb）-IL7显示出强大的单药活性，并发现与PD-1阻断剂的联合使用，能够诱导肿瘤的完全消退或生长抑制。
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治疗后小鼠的脾脏重量增加和血液中IFNγ水平的升高表明F8（scDb）-IL7可能促进了免疫细胞的活化和增殖。
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免疫荧光分析显示，F8（scDb）-IL7所有治疗组的肿瘤中均有CD8+T细胞浸润。在联合组中观察到CD8+T细胞密度增强。
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总结
该研究描述了一种靶向EDA-FN的新型白细胞介素7融合蛋白F8（scDb）-IL7的生成和表征，它可以显著增加TCF1表达并促进PD-1阻断。F8（scDb）-IL7成为与抗PD1抗体联合使用以增强肿瘤特异性记忆T细胞的有希望的候选药物。由于EDA-FN在大多数人类实体恶性肿瘤中表达，该产品可能具有广泛的适用性。根据研究结果，ICB与EDA-FN靶向IL-7的结合代表了一种有希望的策略，值得在临床上进行探索。
