受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）在正常组织中低表达或缺失，但在多种恶性肿瘤和疾病中表达明显升高，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤和肺腺癌。ROR1是肿瘤特异性治疗的一个有吸引力的靶点。目前，多种针对ROR1的靶向药物正在进行临床研发，包括单克隆抗体、抗体-药物偶联物（ADC）和嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）。此外，还有4种可与ROR1结合的小分子抑制剂，为靶向ROR1的PROTAC降解剂的开发提供了有前景的途径。

2024年8月12日中国科学院上海有机化学研究所-生命过程小分子调控全国重点实验室的研究人员在Science China. Life sciences上发表了一篇名为“Unlocking the potential: advancements and future horizons in ROR1-targeted cancer therapies”的文章，该文章就ROR1的结构和功能特征、胚胎发育意义、细胞存活信号通路、进化靶向策略等方面的研究进展进行综述，为恶性肿瘤的治疗提供新的思路。

ROR1的组成和结构

受体酪氨酸激酶样孤儿受体家族（ROR）构成了受体酪氨酸激酶（RTKs）的一个亚家族，其特征是保守和独特的激酶结构域。该家族包括两个成员ROR1和ROR2，氨基酸同源性为58%。ROR1有4种亚型，分别为完整的细胞膜受体（105kD），糖基化完整的细胞膜受体（130kD），完整的细胞膜受体二聚体形式蛋白（260 kD）以及截短型（64kD），其中截短型的ROR1主要分布在细胞核中，表达量低，与肿瘤发生和严重程度无关。完整的ROR1在各种肿瘤组织中表现出高度的特异性。

ROR1的基因全长为2812bp，位于染色体1p31.3，是一种I型跨膜受体酪氨酸酸激酶蛋白，由937个氨基酸组成。其胞外部分由免疫球蛋白样结构域（Ig）、卷曲结构域（FZD）和靠近膜的KRD结构域组成。FZD结构域参与Wnt信号通路，而KRD结构域有助于识别Wnt并与大分子结构结合细胞内部分包括一个酪氨酸激酶结构域（TKD）、两个富含丝氨酸/苏氨酸的结构域（S/TRD）和一个富含脯氨酸的结构域（PRD）。

ROR1的信号通路和调控：

ROR1作为Wnt5a的受体参与NF-κB通路的激活。Wnt5a/ROR1在多种肿瘤中高表达，它在促进细胞迁移、侵袭、上皮-间充质转化（EMT）和肿瘤转移中发挥重要作用。

ROR1在多种癌症中高表达

HumanProteomeMap分析ROR1在胎儿组织中过表达，尤其是在胎儿心脏。相比之下，成人的ROR1的表达明显降低或几乎不存在。ROR2存在于整个人类发育过程中，在成人的组织和器官中仍过表达。

人类蛋白质谱数据显示ROR1在大多数癌症中表达，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL），乳腺癌，卵巢癌，肺癌，胰腺癌，结直肠癌，黑色素瘤等。

靶向ROR1药物的开发进展

目前开发的以抗体为基础的靶向ROR1的免疫疗法包括ROR1单克隆抗体，双特异性单克隆抗体，多克隆抗体，ADC和CAR-T细胞。

ROR1靶向单克隆抗体：Zilovertamab是一种有独特表位的人源单克隆抗体，它通过与ROR1结合，阻断Wnt5A信号通路。Zilovertamab可阻止关键转录因子p65的磷酸化和核转位，从而促进肿瘤细胞分化，并抑制其失控的生长、运动和生存；除此之外，它可以抑制促炎细胞因子（如IL-6）的释放。Zilovertamab目前处于临床III期开发阶段，将单克隆抗体与伊布替尼联合使用用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）和CLL。正在进行中的1b期临床试验探讨了zilovertamab联合紫杉醇治疗HER2阴性转移性或不可切除的局部晚期乳腺癌。zilovertamab联合Bcl-2抑制剂venetoclax治疗复发/难治性CLL的2期临床试验正在进行中。

双特异性抗体：NVG-111，是一种新型ROR1×CD3双特异性抗体，有效地增强T细胞精准地对抗ROR1+肿瘤。NVG-111与T细胞和肿瘤抗原形成的战略连接有助于引导内源性T细胞直接到达肿瘤部位。抗原后结合，NVG-111促进免疫突触的形成，触发级联反应，导致穿孔素、颗粒酶B和细胞因子的释放。这一过程独立于主要组织相容性抗原复全体（MHC）、共刺激分子和抗原呈递机制，为癌症免疫治疗提供了一种通用的方法。

靶向ROR1的ADC疗法：VLS-101（Zilovertamab vedotin）是一种由VelosBio公司开发的靶向ROR1的新型治疗性ADC。它保持Zilovertamab抗体的高亲和力结合特性，并允许ROR1通过蛋白水解mc-vc-PAB连接子，并将并将细胞毒性药物MMAE释放到细胞内。

VSL-101与肿瘤细胞表面的ROR1结合，并内化到核内体中。核内体与溶酶体融合，在溶酶体中， 抗体和MMAE之间的连接体被切割，将MMAE释放到细胞质中。MMAE抑制细胞分裂和生存所 必需的微管功能，诱导肿瘤细胞死亡。目前正在进行2/3期临床试验，以研究VSL-101治疗各种血液病恶性肿瘤和实体瘤的潜力。

针对ROR1的CAR-T疗法：ROR1在肿瘤细胞中具有特异性的表达，它是CAR-T细胞治疗的靶向抗原。PRGN-3007是基于Precigen的UltraCAR-T平台开发的另一种CAR-T细胞疗法，用于治疗各种血液和实体肿瘤恶性肿瘤。PRGN-3007正在进行1/ 1b期剂量递增和扩展研究，以评估其在晚期ROR1阳性血液和实体肿瘤恶性患者中的安全性和有效性，例如三阴性乳腺癌。

小分子抑制剂和多肽：研究发现小分子抑制剂更容易穿透细胞膜，靶向细胞内的蛋白和信号通路，而抗体药物主要靶向细胞表面或体液上的蛋白，可影响ROR1表达相对较低的肿瘤细胞的治疗效果，目前可与ROR1结合的小分子有五类。

潜在的PROTAC开发：使用PROTAC是针对ROR1降解的另一种新的治疗策略。它是一种在靶蛋白上招募E3泛素连接酶来降解特定蛋白质的方法。

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