成纤维细胞活化蛋白（FAP）是一种具有双酶活性的丝氨酸蛋白酶，在多种肿瘤中，在不同类型的肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）中过表达，而在健康成人组织中表达很少。CAFs上FAP过表达与不良预后相关，在肿瘤的发生、进展和侵袭中发挥重要作用。因此，FAP被认为是癌症治疗的一个重要治疗靶点。

（数据来源 Shahvali S, et al. Drug Deliv Transl Res. 2023）

癌症相关成纤维细胞（CAFs）

CAFs定义了一个具有异遗传的复杂间充质细胞群体，与正常成纤维细胞不同。CAFs的来源可能是成纤维母细胞、内皮细胞、上皮细胞、脂肪细胞、骨箭头来源的间充质干细胞、造血干细胞、肿瘤干细胞、周细胞和星状细胞。CAFs是肿瘤微环境中最重要的组成部分，它可以通过多种机制增强癌细胞的增殖、转移、血管生成、诱导化学抗蚀性和侵袭。与再成纤维细胞相比，CAFs具有退化的分支细胞质和缩进核，并具有增强的迁移、增殖和分泌特征。CAFs在代谢功能方面比静息成纤维细胞更活跃。FAP作为CAFs表达的标志蛋白marker之一，已成为一个很有前途的治疗靶点。

（数据来源 Yang D, et al. Exp Mol Med. 2023）

FAP在癌症中的结构和作用

FAP是一种170 kda的同二聚体II型跨膜结合蛋白，具有两个N末端糖基化亚基。属于二肽基肽酶（DPP）亚家族和原糖糖肽酶家族。可以独立于其酶活性进行活动，在肿瘤细胞中高表达的FAP表现为酶活性（DPP和催化活性）和非酶活性，影响信号通路、促进细胞生长、侵袭和血管生成。

（数据来源 Xin L, et al. Front Oncol. 2021）

针对FAP靶向免疫疗法：

目前FAP靶向的免疫免疫疗法包括抗FAP抗体和抗体偶联物（ADC），FAP嵌合抗原受体（CAR）-T细胞，以及各种FAP疫苗。

（数据来源 Shahvali S, et al. Drug Deliv Transl Res. 2023）

抗体和抗体偶联物

针对FAP的单克隆抗体的早期研究侧重于识别FAP（f19克隆），而不考虑它们的潜在治疗效果。然而，放射性标记的f19显示FAP在肿瘤和转移瘤中高表达，临床症状得到改善，这支持了针对FAP的抗体潜在诊断和治疗作用，随后开发了几种人源化的f19抗体版本，并评估了其在小鼠模型中的诊断和治疗特性。另外具有高亲和力的FAP-scFv抗体（E3）、FAP&CD3双抗、FAP抗体&4-1BB融合蛋白、不同的抗体偶联物均已被用于靶向FA，显示免疫刺激和抗癌作用。

嵌合抗原受体（CAR）T细胞

在CAR-T靶向治疗的背景下，FAP似乎是一种很有前途的CAF标记物，一些研究集中于在临床前模型中靶向具有潜在抗肿瘤活性的FAP（包括临床前研究和临床试验）。利用FAP CAR- T细胞清除FAP的表达肿瘤细胞的潜力，FAP CAR-T细胞（CD8+）可成功杀死表达FAP的恶性胸膜间皮瘤（MPM）系，延长了MPM小鼠模型的总生存期。目前已有部分立项进入临床早期阶段。

疫苗

另一种利用FAP表达的策略针对FAP的疫苗开发。众所周知，免疫抑制性肿瘤微环境限制了癌症疫苗的有效性，靶向CAFs疫苗能够逆转肿瘤的免疫抑制微环境，通过降低肿瘤细胞的凋亡而发挥抗肿瘤作用，各类针对FAP从DNA和全细胞肿瘤细胞疫苗到以树突状细胞（DC）为基础的疫苗在推进临床试验。

小结

在过去的30年里，研究表明FAP是肿瘤微环境中具有重要功能的基质细胞的一个重要标记物，它很可能有助于它们的致瘤作用。FAP甚至可能通过双酶活性依赖性和非水解机制直接促进转化细胞的恶性表型。FAP作为一种广谱靶点，在肿瘤诊断和治疗中的价值不容忽视。更重要的是，FAP作为一种靶向肿瘤微环境的新策略已得到认可和关注。

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