心房利钠肽受体（NPR1），又称为NPRA或鸟苷酸环化酶A（GC-A），是心房钠尿肽NPPA/ANP和脑钠尿肽NPPB/BNP的受体，这些是强效的血管活性激素，在心血管稳态中发挥关键作用。NPR1结合配体后具有鸟苷酸环化酶活性。它在心衰，高血压心脏肥大等其他心血管疾病中发挥重要作用。

NPR1的表达

NPR1主要在脂肪细胞、分泌细胞、内皮细胞、成纤维细胞、II型肺泡细胞中表达。

（数据来源 uniprot）

NPR1的结构

NPR1是型I膜蛋白，包含1个N端胞外区，跨膜区和C端胞质区。胞内区包括一个蛋白激酶样结构域和一个环化酶催化结构域，这些结构域参与下游信号转导；胞外区负责与ANP、BNP和CNP等利钠肽激素结合。NPRA在结构上倾向于自发二聚化，这对于其功能至关重要。

（数据来源 uniprot）

NPR1的信号通路和调控：

NPRA通过其细胞外结构域与配体ANP、BNP或CNP结合，导致受体发生构象变化。配体结合后，NPRA的同源二聚体结构域（蛋白激酶样结构域，protein-KHD）和鸟苷酸环化酶（GC）催化结构域被激活。激活的GC结构域催化ATP生成cGMP，cGMP作为第二信使在细胞内部扩散，激活cGMP依赖的蛋白激酶（PKG）、cGMP依赖的磷酸二酯酶（PDEs）和cGMP依赖的离子通道（如CNG通道）。cGMP可以介导血管舒张、心脏保护、抗增殖、抗炎、抗高血压和利尿等效应，这些效应有助于调节血压、心血管稳态和体液平衡。

（数据来源 Pandey KN. Front Physiol. 2021）

NPR1与疾病

Npr1基因缺失会触发促炎途径的激活，导致心脏肥大、纤维化和重塑。ANP/NPRA信号通路的破坏导致NF-κB转录因子失衡激活，引发促炎细胞因子和基质蛋白的表达。激活的NF-κB进入细胞核，促进多种促炎细胞因子和细胞外基质蛋白的基因转录和表达，包括MMP-2和MMP-9。 NF-κB的过度激活促进中层增厚和血管周围纤维化，进而导致心脏肥大、纤维化、重塑和心力衰竭。ANP/NPRA信号的缺失同时抑制SERCA-2a，导致细胞内Ca2+水平升高，增加心脏的收缩活动，这也促进了心脏肥大和重塑。

（数据来源 Pandey KN. Front Physiol. 2021）

NPR1的靶向治疗

靶向NPR1的治疗策略主要包括开发NPRA激动剂，增强其与NPRA受体的结合亲和力和生物活性，从而更有效地激活NPRA。这可以提高细胞内cGMP水平，引发多种生理反应，如血管扩张、利尿、抗高血压等。

Imelciment（REGN5381）是由Regeneron Pharmaceuticals公司开发的一款靶向NPRA的单克隆抗体，是NPR1的变构激动剂，可诱导活性样受体构象。用于治疗慢性心力衰竭，射血分数降低的心力衰竭，心脏衰竭等疾病，目前处于临床2期研究阶段。REGN5381的Fab片段能够稳定NPR1的活性构象，防止其旋转回到非活性状态，从而需要较高的能量才能使Fab片段解离，这可能限制了不良药理学的潜力。REGN5381可能具有独特的安全性属性，即使在高剂量下，不良药理学的潜力也可能受到限制。

（数据来源 Dunn ME, et al. Nature. 2024）

REGN-7544是Regeneron Pharmaceuticals公司开发的另外一款靶向NPR1的单克隆抗体，用于治疗脓毒性休克，体位性心动过速综合征，处于临床2期研究阶段。

（数据来源 新药情报库）

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