OX40是一种T细胞共刺激分子，是肿瘤坏死因子受体超家族成员4（TNFRSF4），也称为CD134， OX40在T细胞激活过程中具有重要的共刺激功能，在多种自身免疫、传染病和癌症动物模型中介导CD4+和CD8+T细胞的存活和扩增。OX40还参与控制效应和记忆T细胞反应。OX40及其同源配体OX40L作为T细胞介导疾病的治疗靶点，他们是自身免疫疾病和癌症治疗的潜在靶点。
（数据来源 Fu Y, et al. Acta Pharm Sin B. 2020）
OX40的表达分布
OX40在初始T细胞上不表达，作为次级共刺激免疫检查点分子，它在激活后24至72小时后表达。在活化的CD4+和CD8+T细胞、中性粒细胞和自然杀伤（NK）细胞上都有表达。OX40在小鼠FOXP3+Treg细胞中是组成型的。
OX40L主要表达于活化的抗原呈递细胞（APC），例如树突状细胞（DC）、活化的B细胞和巨噬细胞。OX40L还在造血细胞上表达，例如活化的NK细胞、肥大细胞或响应的CD4+T细胞，以及非造血细胞，例如内皮细胞或平滑肌细胞。
（数据来源 Fu Y, et al. Acta Pharm Sin B. 2020）
0X40的结构和其配体
OX40是一种I型跨膜糖蛋白，由约275个氨基酸组成，它的表观分子量是50kDa具有三个完整的富含半胱氨酸结构域（CRD）和部分C末端CRD。
OX40的配体（OX40L，也称为CD252）也是TNFR超家族的成员。OX40L是一种II型糖蛋白，具有23个氨基酸的胞质尾部和133个氨基酸的胞外结构域。
OX40L以三聚体的形式和3个分子的OX40蛋白结合形成六聚体复合物激活下游信号转导。
（数据来源 Willoughby J, et al. Mol Immunol. 2017）
OX40的信号通路和调控
OX40和OX40L均通过TNF受体相关因子（TRAF）接头分子发出信号。OX40-OX40L通过激活磷酸肌醇3激酶（PI3K）途径产生信号转导级联，导致下游磷酸化并随后激活蛋白激酶B（PKB，也称为Akt）。PI3K-PKB/Akt通路有助于调节细胞生长、存活和代谢。通过控制T细胞中PI3K-PKB/Akt的激活，OX40-OX40L通路在促进T细胞增殖、分化和存活中发挥着不可或缺的作用。
（数据来源 creative-diagnostics公司官网）
OX40和OX40L相互作用对T细胞的影响
在CD4+T细胞亚群中，OX40-OX40L信号可通过非经典的NF-κB途径增强Th1介导的免疫应答，促进Th2的产生和维持，促进Th9的分化，促进Tfh的发育，拮抗Treg的产生和Treg介导的抑制。在CD8+细胞毒性T细胞中，OX40的参与被发现对于引发的CD8+T细胞的存活和扩增以及它们对抗原刺激的反应至关重要。
（数据来源 Fu Y, et al. Acta Pharm Sin B. 2020）
OX40的疾病靶向治疗
自身免疫性疾病的治疗
OX40/OX40L阻断可改善自身抗原特异性T细胞反应并降低自身免疫性疾病中的免疫活性。因此，阻断OX40/OX40L通路对于治疗自身免疫性疾病具有重要意义，例如EAE、SLE、RA、结肠炎、AEU、1型糖尿病、MS、移植物抗-宿主疾病（GVHD）和炎症性肠病（IBD）。
OX40L通过激活OX40信号通路，促进Th2等辅助性T细胞的活化，上调促炎细胞因子的产生，从而促进炎症的发生。OX40/OX40L是特异性皮炎（AD）的一个有希望的治疗靶点。目前用于治疗特异性皮炎的药物有Rocatinlimab，Telazorlimab，Amlitelimab。
（数据来源 Sadrolashrafi K, et al. Cells. 2024）
Rocatinlimab是一种全人源性抗OX40单克隆抗体，可选择性清除OX40活化T细胞，下调Th1-、Th2、Th17和Th22介导的炎症。一项三期HORIZON研究（NCT05651711），发现Rocatinlimab单药治疗成人中度至重度AD取得积极结果。24周后，32.8%的患者的湿疹面积和严重程度指数（EASI-75）至少下降了75%，而服用安慰剂的患者只有13.7%；治疗组rIGA 0/1响应率为16.4%，安慰剂组为4.9%。总体安全性结果与2b期试验相似。
Amlitelimab是一种可与OX40L结合的全人源性抗OX40L单克隆抗体。Amlitelimab与OX40L结合可阻断其与OX40的相互作用，从而抑制T细胞介导的炎症活化。Amlitelimab还通过阻断OX40L反向信号通路来降低APCs的促炎活性。Amlitelimab目前正在中度至重度AD成人中进行安慰剂对照、双盲3期试验（NCT06181435、NCT06130566）。赛诺菲公开资料表明amlitelimab有潜力只需每12周（3个月）进行一次治疗，可显著减少患者的治疗负担。
Telazorlimab是人源化抗OX40单克隆抗体，可选择性地耗竭活化T细胞，从而中断与AD相关的炎症通路。目前处于终止阶段，Telazorlimab有效性劣于Rocatinlimab。由于他容易出现不良事件，AD、鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛、瘙痒和疲劳。目前针对该抗体药物的研究已经终止。
癌症治疗
OX40-XO40L信号可以促进常规（非调节性）CD4+和CD8+T细胞存活，维持抗凋亡蛋白如BCL-XL，BCL-2和survivn的表达，增强细胞因子如IL-2，IL-4，IL-5和IFN-γ的产生，增强效应性肿瘤特异性T细胞免疫应答，并增加抗原攻击后肿瘤特异性记忆T细胞的产生。OX40激动剂可能增强针对免疫原性肿瘤的抗肿瘤免疫力。目前有许多靶向OX40和OX40L的肿瘤治疗药物在临床实验中。
（数据来源 Fu Y, et al. Acta Pharm Sin B. 2020）
（数据来源 Sadrolashrafi K, et al. Cells. 2024）
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