Delta样配体3（Delta-Like Ligand 3, DLL3）是Delta样配体（Delta-like ligands，DLLs）家族成员之一。它是一种抑制性Notch配体，在小细胞肺癌（SCLC）和其他神经内分泌肿瘤中高表达，而在正常组织中低表达。DLL3的过表达可促进SCLC细胞的生长并增强其迁移和侵袭能力。这使其称为一个有吸引力的肿瘤治疗靶点。
DLL3的结构
DLL3是一种I型跨膜蛋白，包含一个跨膜结构域，N端胞外结构域，一个短的C端胞质尾部。DLL3蛋白由619个氨基酸组成，其特征是胞外区域由一个由40个氨基酸组成的N端保守DSL结构域、6个EGF样重复序列组成，其中，DSL结构域在配体家族中高度保守，是与Notch受体结合的必要结构。
（数据来源 Steinbuck MP, et al. Front Immunol. 2018）
DLL3的信号通路和调控：
DLL3是唯一非经典的只参与顺式抑制的配体，在Notch信号传导中发挥关键作用。DLL3在细胞核内转录合成，在高尔基体中大量表达，在细胞表面少量表达。DLL3与Notch受体结合后，Notch受体经历一系列蛋白酶切割，包括S1、S2和S3切割，这些切割事件导致Notch受体的细胞内结构域（NICD）释放到细胞质中。NICD随后转移到细胞核，与RBPJ/MAML复合物结合，作为下游靶点的转录因子，如上调HES1/HEY1并随后抑制ASCL1蛋白结合。影响细胞的增殖、分化和命运决定。
（数据来源 Zhang H, et al. Biomed Pharmacother. 2023）
DLL3与小细胞肺癌
Notch信号通路积极参与了SCLC的NE分化、NE可塑性、细胞增殖、肿瘤亚型转移等特征，如EMT和化疗耐药。DLL3作为Notch信号通路的一个配体，其在SCLC细胞中的高表达与细胞增殖、迁移和侵袭能力的增强有关。在SCLC中，高表达DLL3可抑制Notch信号通路促进肿瘤细胞的生长，而低表达DLL3可阻止Notch/ DLL相互作用的横向抑制。
（数据来源 Zhang H, et al. Biomed Pharmacother. 2023）
DLL3的靶向治疗
由于DLL3在SCLC中的高表达和其在肿瘤发展中的作用，DLL3成为了SCLC治疗的一个有吸引力的靶点。有许多靶向DLL3的药物在临床开发中，针对DLL3靶向治疗的策略：抗体偶联药物（ADC），T细胞结合器（TCE），CAR-T细胞疗法。
靶向DLL3的ADC
Rova-T是一种ADC，由AbbVie开发，Rova-T与细胞表面DLL3的结合通过内吞作用引起ADC-靶复合物的内化。Rova-T的缬氨酸-丙氨酸连接体随后被溶酶体相关组织蛋白酶B裂解，释放PBD到细胞质中。然后PBD进入细胞核，交联DNA，通过凋亡诱导肿瘤细胞死亡。Rova-T由于第3阶段的研究缺乏有效性而停止了其发展。
（数据来源 Rudin CM, et al. J Hematol Oncol. 2023）
ZL-1310是通过苏州宜联的TMALIN平台开发的一款靶向DL33的抗体药物偶联物，处于临床1期研究阶段，用于治疗小细胞肺癌和实体瘤疾病。
FZ-AD005是由海复旦张江生物医药开发的一款靶向DLL3的ADC药物，由重组人鼠嵌合抗（DLL3）单克隆抗体与BB05偶联组成。据公开资料显示，该药物是国内首个DLL3靶点的拓扑异构酶抑制剂类ADC药物，其可通过与DLL3阳性的肿瘤细胞结合并内吞，在溶酶体内通过蛋白酶剪切定向释放小分子细胞毒药物（拓扑异构酶I抑制剂），杀伤肿瘤细胞。用于治疗晚期恶性实体瘤，大细胞神经内分泌癌，小细胞肺癌，处于临床1期研究阶段。
靶向DLL3的TCE
Tarlatamab（AMG 757）：这是一种双特异性T细胞结合器，能够同时结合DLL3阳性肿瘤细胞和T细胞表面的CD3，激活T细胞并引导它们杀死DLL3阳性的肿瘤细胞。Tarlatamab在临床试验中显示出了一定的疗效和可管理的毒性。在I/II期研究中，Tarlatamab在既往接受过小细胞肺癌治疗的患者中表现出持久的抗癌活性和可控的安全性。2024年5月，安进（Amgen）双特异性T细胞结合器（BiTE）Tarlatamab获美FDA加速批准，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。
BI 764532由Boehringer Ingelheim Pharma GmbH开发，具备结合T细胞的CD3分子和肿瘤细胞的DLL3分子的能力，能够促进不依赖于主要组织相容性复合物（MHC）的细胞毒性突触的形成，激发对DLL3阳性肿瘤细胞的特异性T细胞免疫应答。它用于治疗小细胞肺癌，ES-SCLC，
神经内分泌癌，处于临床2期研究阶段。
HPN328（MK-6070）是一种由Harpoon Therapeutics公司（现在被默克公司收购）开发的靶向DLL3的新型三特异性T细胞结合器。目前，在与DLL3表达相关的某些晚期癌症患者中，一项1/2期临床试验（NCT04471727）正在评估MK-6070单药治疗的安全性、耐受性和药代动力学。本研究还评估了MK-6070联合atezolizumab治疗某些SCLC患者的效果。2022年3月，美国食品药品管理局（FDA）授予MK-6070用于治疗SCLC的孤儿药认定。
QLS31904是由齐鲁制药开发的一款靶向DLL3的双特异性T细胞接合器，用于治疗晚期恶性实体瘤，小细胞肺癌，处于临床1期研究阶段。
（数据来源 Rudin CM, et al. J Hematol Oncol. 2023）
靶向DLL3的CAR疗法
AMG 119是Amgen开发的一种经过基因工程改造的T细胞，通过使用自失活慢病毒载体转导自体T细胞产生，该载体编码抗DLL3靶点结合结构域、CD28和4-1BB共刺激结构域和CD3结构域。在临床前研究中，AMG 119表现出对表达DLL3的SCLC细胞的特异性细胞毒性和在SCLC异种移植模型中的抗肿瘤活性。
（数据来源 Owen DH, et al. J Hematol Oncol. 2019）
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