IL-36属于细胞因子IL-1超家族，由3种激动剂（IL-36α、IL-36β和IL-36γ）和1种拮抗剂（IL-36Ra）组成；IL36R是IL-36的受体，也称为（IL1RL2，IL-1Rrp2；IL1R-rp2），IL-36与IL-1Rrp2胞外结构域的结合导致形成二元复合物，然后招募IL-1RAcP，组装功能性IL-36受体-配体复合物参与信号转导。IL-36R信号通路在调节皮肤炎症和免疫反应中起着核心作用，其异常激活与多种皮肤病的发生发展密切相关，例如银屑病，中性粒细胞皮肤病（NDs），泛发性脓疱型银屑病（GPP）等。IL-36/IL-36R信号轴可以作为皮肤、肠和肺炎症性疾病潜在炎症性疾病的诊断标记物和治疗靶点。
IL-36R结构
IL-36R是一种I型跨膜蛋白，由575个氨基酸组成，包含一个N端胞外区，跨膜结构域和1个C端胞质区；N端胞外区由3个IgG-C2型结构域构成。胞内区有一个TIR结构域介导NAD+水解酶（NADase）活性，NADase活性需要TIR结构域的自缔合。
（数据来源 uniprot）
IL-36R表达和功能
IL-36R主要由皮肤中的角质形成细胞（KCs）表达，并与多种皮肤病如银屑病和中性粒细胞性皮炎（NDs）有关。IL-36R也在多种免疫细胞类型中表达，包括循环树突状细胞（DCs）、单核细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞。基线时，人血液中性粒细胞中几乎不存在IL-36R表达。在慢性鼻窦炎期间，中性粒细胞似乎是鼻息肉中表达IL-36R的主要细胞类型，而血液中性粒细胞仍保持IL-36R阴性，这表明周围的炎症环境可以诱导中性粒细胞表达IL-36R。IL-36是树突细胞和T细胞的强效调节剂，在免疫调理及免疫激活作用中参与树突细胞与Th细胞的激活、抗原提呈和刺激促炎因子产生。
（数据来源 Ahmad F, et al. J Invest Dermatol. 2024）
IL-36R的信号通路和调控：
IL-36细胞因子（IL-36α、β和γ）与IL-36受体（IL-1Rrp2；IL-36R）结合，并招募辅助蛋白IL-1RAcP。IL-36与IL-1Rrp2的结合导致MyD88、MAPK、STAT3、IRAKs和NF-kB通路的激活，随后上调促炎介质。IL-36Ra与IL-36R的结合阻止了辅助蛋白IL-1RAcP的招募和随后的信号级联反应，导致促炎介质不会上调。
（数据来源 Ahmad F, et al. J Invest Dermatol. 2024）
IL-36R的靶向治疗
IL-36/IL-36R轴在多种炎症性疾病中的关键作用，它被认为是一个有前景的药物靶点，针对IL-36R的治疗策略正在开发中，以治疗包括银屑病在内的炎症性疾病。
Spesolimab是首个FDA批准的靶向IL36R的人源化单克隆抗体，以高亲和力特异性结合 IL-36R，从而防止配体激活下游炎症通路。由Boehringer Ingelheim International公司开发，用于治疗脓疱型银屑病，GPP，坏疽性脓皮病，Netherton综合征，化脓性汗腺炎。
Imsidolimab单抗是一种IgG4抗体，可抑制IL-36R的功能，由AnaptysBio开发，它对全身性脓疱性银屑病患者的治疗、维持疗效和预防复发有效且耐受性良好。
（数据来源 新药情报库）
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