前列腺六跨膜上皮抗原（STEAP1）属于STEAP家族，STEAP家族有4个成员，STEAP1，STEAP2，STEAP3，STEAP4。STEAP1首次在晚期前列腺癌中被发现，是一种充当转运蛋白的细胞表面蛋白，是肿瘤细胞和邻近肿瘤基质细胞之间细胞间通讯以促进肿瘤生长所必需的。在前列腺癌和其他多种人类癌症的细胞表面表达，它被认为是癌症中有前途的治疗靶点。
STEAP1的表达
STEAP1主要在腺上皮细胞，特化上皮细胞上表达，在癌细胞中也表达，例如前列腺癌，膀胱癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌和尤文肉瘤中表达，不同癌症中的表达情况存在差异。
（数据来源 uniprot）
STEAP1的结构
STEAP1是一种六跨膜蛋白，位于染色体7q21.13上，由339个氨基酸组成，其COOH末端和N端位于细胞质中。与其他成员STEAP不同，STEAP1的N端缺乏细胞内NADPH结合域，不表现出细胞铁还原酶活性。STEAP1通过与STEAP4的细胞内NADPH结合域融合而表现出细胞铁还原酶活性。
（数据来源 uniprot）
STEAP1在癌症中的作用
STEAP1在癌症中的作用是多方面的，并且其在不同类型的癌症中表现出不同的功能和影响，它可能具有致癌作用，也可能在某些癌症中抑制癌症的发生。
STEAP1的致癌作用：
前列腺癌：高水平的STEAP1表达与前列腺癌的不良预后呈正相关，表明STEAP1参与肿瘤的发生和进展。STEAP1的敲低会诱导前列腺癌细胞凋亡并抑制增殖。
肝癌：沉默STEAP1可抑制肝癌中的c-Myc表达，从而使癌细胞停滞在G1期并抑制细胞增殖。
结直肠癌：STEAP1在结直肠癌（CRC）细胞中过度表达。STEAP1水平与氧化应激反应和升高的活性氧（ROS）相关，这些活性氧调节氧化还原敏感和促侵袭基因以促进肿瘤增殖和侵袭行为。通过调控NRF2通路影响ROS水平，STEAP1的敲低，CRC的氧化应激和ROS水平被抑制，会引起几种CRC细胞系的内在凋亡。
（数据来源 Nakamura H, Arihara Y, Takada K. Front Oncol. 2023）
胃癌：STEAP1在胃癌中被证明可促进腹膜转移，并且STEAP1的上调可促进肿瘤的增殖、迁移、侵袭和致瘤性。
肺癌：STEAP1在肺癌中影响内皮细胞迁移和血管生成，敲除STEAP1可以通过JAK2/STAT3信号通路抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。
卵巢癌：STEAP1的下调抑制了人卵巢癌细胞的侵袭、迁移、增殖、克隆形成和EMT进程以及体内异种移植物的生长，但同时促进了细胞凋亡。
尤文肉瘤（EWS）：STEAP1在EWS细胞中的过表达是由EWS::FLI融合基因作为转录因子结合到STEAP1启动子区域而诱导的，这使得细胞具有增强的增殖和侵袭能力。敲除STEAP1可以降低ROS水平并抑制尤文肉瘤的增殖、非粘附性菌落形成、体外侵袭和体内转移。但是高膜STEAP1表达与EWS患者的总体生存（OS）改善相关，这可能与对化疗药物如阿霉素和依托泊苷的敏感性增加有关。在某些情况下，STEAP1的表达增加可能与对化疗药物的敏感性相关，从而对肿瘤生长有抑制作用。
STEAP1的抑癌作用
乳腺癌：STEAP1对乳腺癌细胞发挥肿瘤抑制作用。与正常细胞相比，乳腺癌组织中的STEAP1表达下调，并且低STEAP1表达与乳腺癌患者的不良预后相关。乳腺癌细胞中STEAP1通过CDH1上调和EMT相关基因下调来抑制EMT，抑制STEAP1的干预措施可用作乳腺癌的抗转移药物。
（数据来源 Chen WJ, et al. Front Cell Dev Biol. 2021）
STEAP1的靶向治疗
STEAP1作为一种新型的癌症治疗靶点备受关注，STEAP1的功能取决于癌症的类型，目前常用的靶向疗法有抗体疗法和CAR-T细胞疗法。
抗体疗法
针对STEAP1的靶向治疗，目前研究中的一种由Amgen开发的新型双特异性抗体是xaluritamig（AMG 509）用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，它通过两个片段抗原结合域（Fab）结合STEAP1，并通过单链可变片段（scFv）结合CD3受体，从而允许T细胞激活并杀伤表达STEAP1的肿瘤细胞。xaluritamig在mCRPC患者中显示出有希望的安全性和疗效。未来的研究方向将包括在更大的队列中建立其安全性和有效性，并可能将xaluritamig与其他作用机制不同的药物联合使用。xaluritamig正在mCRPC患者中进行I期研究，无论是作为单药治疗还是与ARPI（雄激素受体途径抑制剂）联合使用（NCT 04221542）。
（数据来源 Hage Chehade C, et al. Cancer Discov. 2024）
ABBV-969是一款abbive公司开发的一款抗体药物偶联物（ADC），针对前列腺特异性膜抗原（PSMA）和STEAP1，并携带拓扑异构酶1抑制剂（Top1i）载荷，正在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中进行研究。
（数据来源 abbvie官网）
ADRX-0405是由Adcentrx Therapeutics开发的一款靶向STEAP1的抗体药物偶联物，用于治疗晚期实体瘤，目前处于临床申请批准阶段。它是通过Adcentrx的专有i-Conjugation®技术平台这项先进的技术确保了高稳定性的ADC，其中含有拓扑异构酶抑制剂的有效载荷，药物与抗体的比例为八（DAR8）。ADRX-0405的临床前研究表明其在多个肿瘤模型中具有良好的药代动力学、安全性和显著疗效。
CAR-T细胞疗法
Fred Hutchinson癌症中心John K. Lee在nature communications上报导了一款靶向STEAP1和IL-12的CAR-T细胞疗法，应用胶原蛋白结合域IL-12（CBD-IL-12）融合蛋白形式的肿瘤定位白细胞介素12（IL-12）疗法联合STEAP1的CAR T细胞疗法，通过重塑免疫抑制性前列腺肿瘤来增强抗肿瘤疗效。前列腺癌和通过宿主免疫和表位扩散的参与来对抗STEAP1抗原逃逸。临床前结果显示，这种治疗放大可适度减小肿瘤大小并略微提高小鼠模型的存活率，同时增强抗肿瘤免疫细胞反应。
（数据来源 https://www.fredhutch.org/en/news/spotlight/2023/06/ccg-bhatia-natcommun.html）
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