肿瘤坏死因子TNFa（Tumor Necrosis Factor-alpha），是一种细胞因子，最初被发现时与抗肿瘤活性有关，已被确定为炎症反应的主要调节因子，参与一些炎症和自身免疫性疾病的发病机制。

（数据来源vanLooG,et al. Nat Rev Immunol. 2023）

TNFa的定义和结构：

TNFα主要以233个氨基酸长的II型跨膜蛋白形成稳定的同源三聚体排列构成，称为跨膜形式(mTNFa)，其可溶形式(sTNFa)由mTNFa通过金属蛋白酶TNFα转换酶裂解产生，mTNFa主要存在于单核细胞/巨噬细胞上。

（数据来源Palladino MA,et al. Nat Rev Drug Discov. 2003.）

细胞信号传导：

sTNFa选择性地结合TNFR1，而mTNFa同时结合TNFR1和TNFR2。TNFa与TNFR1的结合是不可逆的，而与TNFR2的结合是可逆的。TNFR1信号传导倾向于促炎和凋亡，而TNFR2信号传导则具有抗炎作用并促进细胞增殖。

（数据来源 https://biosci.mcdb.ucsb.edu/）

免疫调节：

大多数有关TNFα信号转导的信息都来自TNFR1，可以启动三种途径：

I. NF-κB的激活，介导大量与细胞存活和增殖、炎症反应和抗凋亡因子相关的蛋白质的转录。

（数据来源 vanLoo G,et al. Nat Rev Immunol. 2023）

 II. MAPK途径的激活，涉及细胞分化、增殖，并且通常是促凋亡的。

III. 死亡信号传导的诱导，招募半胱氨酸蛋白酶 caspase-8，高浓度的caspase -8诱导其自身蛋白水解激活，随后裂解效应caspase，导致细胞凋亡。

临床治疗：

TNFα信号传导是免疫系统的重要组成部分，可抑制肿瘤发生、防止病毒复制，并且是诱导发烧和细胞凋亡的内源性热原。该通路的失调与多种疾病有关，包括癌症、自身免疫性疾病、阿尔茨海默病和抑郁症。多种抗TNF药物已被批准用于治疗炎症相关疾病，包括类风湿性关节炎、克罗恩病和牛皮癣。

（数据来源Steeland S,et al. Int J Mol Sci. 2018）

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