HER3是一种人表皮生长因子受体（ERBB3），HER3蛋白属于ErbB/HER受体酪氨酸激酶（RTK）家族，在多种类型的肿瘤中表达，HER3还具有促进细胞增殖的作用，它是一个有潜力的肿瘤治疗靶标。
HER3的表达
HER3在多种细胞中都有表达，上皮细胞，胶质细胞，滋养层细胞，以及一些癌细胞中都有表达，例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、头颈癌、宫颈癌和前列腺癌。
（数据来源 uniprot）
HER3的结构与激活
HER3由ERBB3基因编码，位于人类12q13染色体，它是一种I型跨膜蛋白，大约180kDa，HER3由一个大的胞外结构域（ECD）、一个疏水跨膜片段和一个胞内结构域组成，胞内结构域包括近膜区、酪氨酸激酶片段和富含酪氨酸的羧基末端尾。胞外结构域由四个亚结构域组成，称为亚结构域I-IV。HER3与神经调节蛋白（NRG）的相互作用可触发其生理激活，在没有配体的情况下，亚结构域II和IV之间的直接分子内相互作用使HER3处于无活性（闭合或束缚）构象；配体与亚结构域I和III结合会引起受体胞外区的结构变化，从而获得开放构象，使二聚化臂暴露在外。因此，受体可以与该家族的另一个成员以开放构象（异二聚化）或另一个相同的受体（同二聚化）二聚化。
（数据来源 Gandullo-Sánchez L, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2022）
HER3的信号通路和调控：
NRG1-2与HER3的结合诱导构象变化，导致其优先与EGFR和HER2发生异二聚化。这导致胞内结构域进一步构象修饰，导致C末端尾部转磷酸化，最终激活下游胞内信号通路，如PI3K/AKT、MAPK、JAK/STAT和SRC，调节包括细胞分裂、增殖、分化以及血管生成和肿瘤进展在内的多种细胞过程。
（数据来源 Uliano J, et al. ESMO Open. 2023）
HER3在不同癌症耐心性中的作用
HER3与HER2或EGFR的二聚化参与癌症靶向治疗中多种药物的耐药性。此外，HER3还参与癌症化疗、激素治疗和放疗耐药中的多药耐药性。
（数据来源 Zeng H, et al. Cancer Drug Resist. 2024）
HER3的靶向治疗
针对HER3的疗法有许多，例如单克隆抗体（mAbs）、双特异性抗体（bAbs）、抗体-药物偶联物（ADC）和其他疗法，例如HER3疫苗。
（数据来源 Gandullo-Sánchez L, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2022）
单克隆抗体：单克隆抗体可抑制HER3胞外结构域上的配体结合，或阻断HER3二聚化伴侣的激酶活性或其与HER3二聚化的能力，或抑制细胞表面的HER3表达，或将HER3锁定在非活性构象中。大多数HER3靶向mAb目前正在临床前和临床试验中进行研究。到目前为止，已经发现了多种针对HER3的mAb，目前研究最多的是patritumab、seribantumab和lumretuzumab。
（数据来源 Zeng H, et al. Cancer Drug Resist. 2024）
双特异性抗体：为了打破局限性并克服对mAb的耐药性，HER3的各种bsAbs正在临床前和临床试验中进行研究。其中Zenocutuzumab是一种双特异性人源化IgG1，具有两个不同的Fab臂，分别靶向HER2的结构域I和HER3的结构域III。Duligotuzumab是一种人源化bsAb IgG1，具有两个结合位点，可结合EGFR或HER3亚结构域III。Duligotuzumab被证明能有效阻断EGFR和HER3的配体结合和下游信号传导并介导ADCC。
（数据来源 Zeng H, et al. Cancer Drug Resist. 2024）
抗体偶联物（ADC）：抗体偶联药物利用对抗原具有特异性的抗体，具有标准药物无法比拟的肿瘤选择性和疗效。ADC可以促进受体的内吞和破坏以及癌细胞死亡。HER3靶向ADC应运而生，并在临床前和临床试验中显示出强大的抗肿瘤功效。U3-1402是一种针对HER3的ADC，由 patritumab、可裂解的马来酰亚胺-GGFG 肽接头和拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan（DXd）有效载荷组成。U3-1402可有效内化，诱导HER3降解，并在HER3+乳腺癌、胃癌和结直肠癌中表现出生长抑制活性。
（数据来源 Zeng H, et al. Cancer Drug Resist. 2024）
HER3疫苗：研究发现疫苗可以触发持久的抗肿瘤免疫反应，并可以定期增强。因此，疫苗接种可能是治疗癌症的有效方法。目前为止，已经研制出几种针对HER3的疫苗，其中两种正在临床试验中进行测试。pING-hHER3FL是编码整个HER3蛋白的环状DNA片段。目前，pING-hHER3FL 正处于I期研究中，作为针对HER3阳性恶性肿瘤的免疫疗法；NCT04348747采用针对HER2/HER3的树突状细胞疫苗，与派姆单抗联合使用可增强免疫系统，增强肿瘤免疫反应，有利于缩小癌症。该疫苗在II期临床试验中对治疗TNBC或HER2+脑转移BC有效。
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