c-MET，也称为MET或肝细胞生长因子受体（HGFR），是一种属于MET家族的受体酪氨酸激酶。肝细胞生长因子（HGF）是c-MET的特异性配体，与其结合后能够激活细胞内的信号传导途径。调节许多生理过程，包括增殖，散射，形态发生和生存。c-MET的异常激活可导致肿瘤生长和癌细胞的转移进展，使其成为癌症治疗的重要药物靶点。

c-MET的表达分布

c-MET主要表达在腺细胞和腔细胞、唾管细胞、2型肺泡细胞、细胞滋养层细胞、间皮细胞中。

（数据来源 uniprot）

c-MET的结构

c-MET是一种I型膜蛋白，c-MET受体由一个信号素（SEMA）结构域、一个丛状信号素整合素（PSI）结构域、细胞外区域的4个连续免疫球蛋白-丛状信号素转录因子（IPT1-4）结构域、一个跨膜螺旋（TM）和一个细胞内KD组成。c-MET最初表达为一个150 kDa的单链前体，经过furin蛋白酶在Arg307和Ser308之间的蛋白水解作用转变为成熟形式。成熟形式含有α-（32 kDa）和β-亚单位（120 kDa），它们至少由三个二硫键连接。与c-MET类似，HGF的Arg494和Val495之间的蛋白水解裂解产生α和β亚基（分别为57和26 kDa），pro-HGF和裂解的HGF都能与c-MET高亲和力结合，但只有裂解的HGF才能激活c-MET信号通路。

c-MET与HGF形成一个非对称的2:2复合物结构。其中一个HGF分子能够将两个c-MET分子连接在一起，形成最小的2:1 c-MET：HGF活性复合物。这个最小的活性复合物进一步被第二个HGF分子和肝素稳定，形成更加稳定的2:2复合物，从而增强了c-MET的激活。

（数据来源 Uchikawa E, et al. Nat Commun. 2021）

c-MET的信号通路和调控

经典途径中，HGF结合后诱导两个c-Met分子二聚化，从而导致酪氨酸残基的自磷酸化，进而激活许多下游信号通路，如MAPK/ERK、STAT3、PI3K/AKT信号通路。JNK也被磷酸化并激活多种下游底物，包括转录因子如AP-1以及与凋亡相关的Bcl-2、Bax等。所有这些基本上驱动了大量的细胞表型，如形态发生、生存、增殖、运动、侵袭和转移。当c-Met与其他受体（EGFR、MUC-1、VEGFR、CD44、Plexin B1、HER、Integrin）结合时，非经典通路被激活。

（数据来源 Liu X, et al. Front Cell Dev Biol. 2020）

c-MET的靶向治疗

阻断和抑制MET受体致癌信号级联的治疗干预策略包括阻断配体-受体相互作用、阻止受体二聚化、阻断MET激酶内在活性和抑制特异性下游信号转导通路。目前有许多靶向c-MET的单克隆抗体，双特异性抗体，ADC药物在临床研究中，用于治疗非小细胞肺癌，结直肠癌，胃肠道肿瘤等疾病。

（数据来源 新药情报库）

Telisotuzumab vedotin（ABBV-399）是一款由AbbVie公司开发的一款靶向c-MET的抗体药物偶联物，目前处于3期临床研究阶段，用于治疗非小细胞肺癌。

AbbVie研究的另外一款ADC药物Telisotuzumab adizutecan（ABBV-400）携带TOP1抑制剂作为其有效载荷，处于临床3期研究阶段用于治疗转移性结直肠癌，结直肠癌，不能切除的大肠癌等疾病。ABBV-400使用c-Met向过度表达的细胞递送拓扑异构酶抑制剂，从而抑制DNA复制；这有助于阻止细胞增殖并诱导细胞毒性。

（数据来源 abbvie官网）

Emibetuzumab是一款是一种人源化双价抗c-Met IgG4单克隆抗体，由Eli Lilly开发，用于治疗转移性非小细胞肺癌，处于临床2期研究阶段。它通过阻断肝细胞生长因子（HGF）与c-Met的结合来发挥作用。这种阻断作用抑制了HGF依赖性和非依赖性的MET信号通路的激活，从而抑制肿瘤生长。

Bafisontamab是一款由EpimAb Biotherapeutics公司开发的靶向EGFR/c-MET的双特异性抗体，用于治疗非小细胞肺癌，晚期非小细胞肺癌，EGFR突变的非小细胞肺癌，处于临床2期研究阶段。

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