CD4和CD8蛋白一样，也是一种跨膜糖蛋白，充当T细胞受体(TCR)的辅助受体。与TCR一样，CD4与主要组织相容性复合体(MHC)分子结合，但对MHCII类蛋白具有特异性。CD4辅助受体与TCR一起在T细胞信号传导中发挥作用，并协助辅助性T细胞(ThC)-抗原相互作用。

（数据来源 Glatzová D, et al. FrontImmunol. 2019）

CD4的定义和结构：

CD4有四个暴露在细胞外表面的免疫球蛋白结构域（D 1至D 4）：D 1类似于免疫球蛋白可变(IgV)结构域。D 2、D3和D 4类似于免疫球蛋白恒定(IgC2)结构域。CD4通过其D 1结构域与MHCII类分子的β 2结构域相互作用。CD4主要表达在T淋巴细胞表面，是辅助性T细胞上的分子标记。

（数据来源Tak W, et al. The Immune Response, 2006）

免疫反应的调控：

TCR复合物和CD4之间的紧密接近使得酪氨酸激酶Lck与CD4的细胞质尾部结合，从而磷酸化CD3细胞质结构域上免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)的酪氨酸残基放大TCR产生的信号。CD3上的磷酸化ITAM招募并激活包含SH2结构域的蛋白酪氨酸激酶(PTK)，例如ZAP70，以通过酪氨酸磷酸化进一步介导下游信号传导。这些信号导致转录因子的激活，包括NF-κB、NFAT、AP-1，从而促进T细胞激活。

（数据来源Archives of Microbiology & Immunology 3(2019):133-150.）

细胞分化：

CD4+T细胞作为免疫系统的关键组成部分，在协调适应性免疫反应中发挥着核心作用。目前已鉴定出五种主要的CD4+T辅助细胞(Th)亚群：Th1、Th2、Th17、Treg（调节性T）和Tfh（滤泡辅助性T）细胞。Th1细胞由谱系细胞因子干扰素(IFN)-γ和主转录因子T-bet的表达定义，参与针对细胞内病原体（如分枝杆菌和病毒）的1型免疫反应；Th2细胞由谱系细胞因子白细胞介素(IL)-4/IL-5/IL-13和主转录因子GATA3的表达定义，参与对较大细胞外病原体（如蠕虫）的2型免疫反应；Th17细胞，由谱系细胞因子IL-17/IL-22和主转录因子RORγt的表达定义，参与对细胞外病原体（包括一些细菌和真菌）的3型免疫反应；Tfh细胞通过产生IL-21并表达Bcl6，帮助B细胞产生相应的抗体；而表达Foxp3的Treg细胞与发挥效应子功能的Th1/Th2/Th17/Tfh不同，可调节免疫反应以维持免疫细胞稳态并预防免疫病理。

 （数据来源Künzli M, et al. Nat Immunol. 2023）

疾病&临床应用：

CD4蛋白是HIV的主要受体之一，HIV感染主要通过与CD4蛋白结合入侵CD4+T细胞。了解CD4+T细胞计数有助于监测HIV感染患者的免疫状况；另外CD4+T细胞在免疫疗法中的应用，可以拓展到CAR-T细胞治疗领域。

（数据来源Bhoj VG, et al. Discov Med. 2016）

CD4可继续在大多数源自T辅助细胞的肿瘤中表达，对组织活检样本使用CD4免疫组织化学来识别大多数形式的外周T细胞淋巴瘤和相关恶性疾病，该抗原还与许多自身免疫性疾病有关，进一步了解CD4+T细胞亚群的功能和调控，有望为个体化治疗提供更多的靶点。

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