尽管单克隆抗体在癌症治疗方面取得了进展，例如 CD20 抗体利妥昔单抗，但仍然迫切需要优化此类抗体诱导决定治疗效果的抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 的能力。

（数据来源 Maloney DG. N Engl J Med. 2012）

细胞因子IL15刺激NK细胞的增殖、活化和溶细胞能力，但由于半衰期短、在肿瘤部位积累不良以及非特异性免疫激活导致的严重毒性，阻碍了其广泛的临床应用。

（数据来源 Nektar Therapeutics）

最近，德国科研团队在Sci Transl Med上发表了最新研究成果：构建了一种优化Fc结构的CD19/CD20抗体和 E46K突变IL15细胞因子融合体，介导卓越的NK细胞免疫，与亲代单克隆抗体相比，白血病小鼠模型的治疗显示出更好的肿瘤控制，展示了一种有前途的新的B细胞恶性肿瘤免疫治疗方法。

（数据来源 Klein C, et al. Nat Rev Drug Discov. 2024）

分子设计：

使用带有氨基酸交换S239D和I332E（SDIE突变修饰，用于增强抗体介导的ADCC效应）的糖工程CD20单抗(GA101/obinutuzumab)和CD19单抗(XmAb5574/MOR208,tafasitamab)(被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤)抗体骨架，将IL15蛋白融合到包含抗体重链C端生成融合分子IC19，同时针对IL15与IL-15Ra结合位点E46K进行突变丢失其结合作用，进一步改造为MIC19，回避无条件的激活NK细胞。

概念验证：

与单独应用IL15重组蛋白或与单抗联合应用相比，使用MIC19分子可以以靶向方式递送IL15靶向NK细胞，并减少重组IL15脱靶造成的不良影响，除了抗体介导的ADCC增强NK效应器功能外，IL15还可有效刺激NK细胞的扩增和存活。

功能表征：

MIC19和MIC20与亲本单抗在体外细胞杀伤试验比较上看，MIC19和MIC20均增强了肿瘤靶细胞的裂解。

动物被过继转移人PBMC，并注射等摩尔剂量的MIC19和MIC20，与单独注射亲本单抗或与rIL15以及同种型对照联合注射。在第5、7和9天重复治疗中，随着时间的推移，通过生物发光成像跟踪肿瘤生长表明，MIC19和MIC20均介导增强的抗白血病作用。

小结：

IL2或IL15等免疫刺激细胞因子可有效刺激细胞毒性淋巴细胞的抗肿瘤反应性，与mAb联合应用可增强ADCC活性，IL2和IL15在临床试验中的应用取得了有希望的结果，但与大量治疗相关的不良事件相关，限制了适用剂量。MIC 融合体结合了Fc优化抗体和IL15活性的优点，诱导NK细胞针对B细胞恶性肿瘤的有效反应和增殖，同时减少非特异性效应，受益于NK细胞ADCC诱导的改善。