脂多糖的模式识别受体CD14
2024-03-15
来源:
Mabnus
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CD14最为人所知的是先天免疫系统的模式识别受体,它在使细胞对革兰氏阴性细菌脂多糖(LPS;内毒素)敏感方面发挥着重要作用。同时也是骨髓谱系细胞的膜细胞表面分化标记物。

脂多糖的模式识别受体CD14

(数据来源 Wu Z, et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2019)

 CD14组成分布:

CD14以两种形式存在:一种通过糖基磷脂酰肌醇(GPI) 尾 (mCD14)锚定在膜上;另一种是可溶形式(sCD14),要么在mCD14 (48 kDa )受酶解脱落生成,要么直接从细胞内囊泡(56 kDa)分泌。

脂多糖的模式识别受体CD14

(数据来源 Uniprot)

CD14主要分布在单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞的细胞表面,可作为区分单核细胞或巨噬细胞的标记物。此外,活化的中性粒细胞表面也存在少量CD14。

脂多糖的模式识别受体CD14

(数据来源 The Human Protein Atlas)

 CD14结构:

CD14的整体X射线晶体结构揭示了一个弯曲的螺线管,该螺线管由10个富含亮氨酸的重复序列形成,每个重复序列形成一个匝。晶体结构中第34和51、187和217、以及241和272位置的半胱氨酸残基之间的成对形成二硫键。人和小鼠CD14都含有一个大的N端疏水口袋,这与它们在包括LPS在内的各种脂化分子的结合和递送中的相似作用一致。

脂多糖的模式识别受体CD14

(数据来源 Kelley SL, et al. J Immunol. 2013)

 CD14信号通路和调控:

CD14激活多种信号传导途径:(a)在人和小鼠树突状细胞中,CD14-LPS复合物在多种炎症细胞类型中启动不依赖于TLR4的活化T细胞核因子激活;(b)CD14-LPS复合物与脂筏中TLR4-MD-2的LBP依赖性组合促进TIRAP-MyD88与TLR4的TIR结构域结合。新形成的“myddosome”通过TNF受体相关因子(TRAF)触发NF-κB和MAPK的激活。因此,分泌大量促炎细胞因子;(c)LPS结合的CD14激活含有ITAM的衔接蛋白,刺激酪氨酸激酶Syk和PLCγ2启动TLR4/MD2复合物从质膜到内体区室的递送;(d)在内体囊泡中,CD14进一步使LPS能够刺激TRAM-TRIF途径,从而非法产生干扰素3调节因子(IRF3)以及随后产生1型干扰素;(e)在人单核细胞、上皮细胞和角质形成细胞中,当CD14在组织损伤期间与LPS结合时,其内吞作用使其能够独立于TLR结合并激活炎性小体组装。

脂多糖的模式识别受体CD14

(数据来源 Sharygin D, et al. Immunology. 2023)

 CD14临床价值:

CD14 在宿主对脓毒症反应、代谢和胰岛素敏感性、胆固醇水平升高、促进自身免疫性等疾病中发挥着关键作用,CD14 多态性导致 CD14 表达水平增加,与多种恶性肿瘤风险增加相关。旨在调节慢性疾病中 CD14 表达的研究将受益于考虑 CD14 在各种条件下潜在的非典型作用。

IC14是唯一针对CD14的临床阶段药物,主要测试其对运动神经元疾病(MND)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、全因急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的功效。

脂多糖的模式识别受体CD14

(数据来源 Clinicaltrials)

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