近年来，肿瘤免疫治疗尤其是抗免疫检查点抗体治疗和CAR-T治疗取得了显着的临床成果。作为一种重要的免疫细胞类型，自然杀伤（NK）细胞具有重要的抗癌杀伤活性。基于NK细胞在免疫系统中具有多种功能和途径的事实，通过触发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）活性或靶向共刺激受体来促进NK细胞激活。CD16是NK细胞表达的最有效的靶标之一，产生有效的抗癌、ADCC和细胞因子功能。

（数据来源 Marofi F, et al. Stem Cell Res Ther. 2021）

 CD16组成：

CD16也称为Fcγ受体III (FcγRIII)，从不同基因以两种形式表达FcγRIIIa/CD16a和FcγRIIIb/CD16b：CD16a主要在NK细胞和单核细胞上表达的整合膜蛋白；CD16b主要通过糖基磷脂酰肌醇锚定在中性粒细胞（嗜碱性粒细胞的一个子集）上表达，并在嗜酸性粒细胞上显示诱导型表达。尽管CD16a和CD16b具有显着的同源性，但CD16a与抗体的结合力相差超过10倍，下面我们主要描述CD16a。

（数据来源 Lajoie L, et al. J Immunol. 2014）

CD16a是一种跨膜受体，具有短C端胞质尾，并拥有两个胞外Ig样结构域，它的细胞内部分不具有任何信号传导成分，为了转导信号，它需要两个带有免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）的信号链。

CD16信号通路和调控：

NK细胞的细胞毒性受到大量抑制性或激活性受体的调节，CD16a可能提供最强的信号并且可以克服抑制信号，CD16a在其胞质尾部不具有任何ITAM结构域，因此需要串联的两条带有ITAM结构域的细胞内链CD3z和FcϵRIγ 的帮助，磷酸化CD16a的下游信号通路有利于细胞因子的产生，而非磷酸化则导致更强的脱粒作用。CD16a参与后，属于Src家族的激酶Lck被激活并磷酸化CD3δ和/或FcϵRIγ的ITAM结构域。磷酸化的ITAM允许来自Syk家族的激酶（例如Syk和ZAP-70的募集和磷酸化，这些激酶反过来负责后续信号传导。

（数据来源 Meza Guzman LG, et al. Cancers. 2020）

 CD16临床价值：

CD16通过与NK细胞中基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)的接头、CD3δ和Fc受体共同γ(FcRγ)链反应来转导信号，触发NK细胞的细胞毒作用ADCC和肿瘤细胞凋亡，对于一些治疗性单克隆抗体，它们在ADCC的帮助下表现出更强的抗癌反应。

（数据来源 Coënon L, et al. Front Immunol. 2022）

目前旨在增强治疗性抗体介导的CD16+NK细胞激活的主要策略：( A ) NK 细胞杀伤偶联剂 ，重组嵌合分子，例如三特异性杀伤接合剂（TriKE），由识别CD16的单链可变片段（scFv）和两种靶向不同肿瘤相关抗原抗体组成；( B ) CD16基因的遗传修饰，以消除蛋白水解切割的敏感性或增强对 IgG-Fc 区的亲和力；（C) 肿瘤靶向单克隆抗体可以与靶向激活受体的激动性单克隆抗体联合使用；阻断针对 HLA-I 特异性抑制受体或免疫检查点 (ICI) 的抗体；(D)进行 Fc 糖基改造，以增加与CD16受体的结合亲和力。

（数据来源 Capuano C, et al. Cancers. 2021）

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