髓样细胞表达的触发受体2（TREM2）是一种免疫球蛋白超家族的跨膜受体，主要在大脑中的小胶质细胞和外周的巨噬细胞上表达。TREM2参与多种生物学功能，细胞成熟、细胞增殖、细胞存活、吞噬作用和炎症调节等。是一个主要的病理诱导的免疫信号中枢，在阿尔兹海默症等神经系统疾病和癌症中发挥重要作用。
TREM2的结构
TREM2基因位于人类6-P21染色体上，由230个氨基酸组成，是一种单次跨膜蛋白，TREM2胞外区包括一个V型免疫球蛋白结构域和一个短柄区，之后是一个跨膜结构域（含有带电荷的赖氨酸残疾）和一个没有信号传导基序的短胞内结构域。
TREM2通过α-分泌酶（如ADAM10和ADAM17）在组氨酸157-丝氨酸158处切割并释放sTREM2，然后产生的跨膜片段会进一步被γ-分泌酶降解。
（数据来源 Ulland TK, et al. Nat Rev Neurol. 2018）
TREM2的信号通路和调控
TREM2配体与TREM2结合，TREM2将与适配蛋白DNAX激活蛋白12（DAP12）和DAP10通过带相反电荷的残基相互作用，然后形成TREM2-DAP12/DAP10异二聚体。TREM2通过跨膜区赖氨酸（Lys）和DAP12中的天冬氨酸（Asp）之间的相互作用诱导的。TREM2-DAP12信号通路通过DAP12的免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）传播，导致酪氨酸蛋白激酶SYK的激活。DAP12的ITAM区域招募的主要激酶是脾脏酪氨酸激酶（SYK），它激活下游信号分子PI3K、Akt、mTOR、ERK、JNK，最终导致细胞激活、细胞存活和细胞内钙水平增加。
（数据来源 Qiu H, et al. Front Immunol. 2021）
TREM2与疾病
TREM2是阿尔茨海默病的一个已知风险基因。特定的TREM2变异（如TREM2 R47H）与晚发型阿尔茨海默病的风险增加有关。在应激或病理刺激下，小胶质细胞以TREM2依赖的方式启动mTOR，以满足对能量和蛋白质合成的增加需求。TREM2对于控制小胶质细胞的脂质稳态至关重要。TREM2的激活可以增强小胶质细胞的吞噬功能，有助于减少大脑中的淀粉样蛋白积累，从而缓解神经退行疾病的进展。
（数据来源 Schlepckow K, et al. Lancet Neurol. 2023）
在TME中，TREM2在DC、免疫抑制性巨噬细胞、单核细胞等髓系细胞中高表达。TREM2的激活可以促进TAMs的抗炎和免疫抑制功能，这可能有助于肿瘤的免疫逃逸和进展。抑制TREM2可诱导DC产生更多的I型IFN。
在调控巨噬细胞方面，TREM2缺陷和anti-TREM2 mAb可促进巨噬细胞向具有抗肿瘤功能的M1表型转化，同时显著诱导IL-12、IL-6、IL-15和TNF的分泌，降低IL-10、TGF-b、CXCL10、CXCR3、MMP-2和MMP-9的水平。TREM2缺陷和抗TREM2单克隆抗体也显著促进表达PD-1的CD8+T细胞和CD4+T细胞的增殖和活化，并可能提高肿瘤对抗PD-1治疗的反应性。TREM2重塑了TME，促进肿瘤消退，提高免疫治疗的疗效。
（数据来源 Qiu H, et al. Front Immunol. 2021）
TREM2的靶向治疗策略
TREM2在阿尔茨海默病（AD）、代谢综合征和癌症中作为关键信号枢纽出现，这些疾病是西方世界最致命和昂贵的医疗条件之一，迫切需要有效的治疗方法来应对。针对TREM2途径作为治疗靶点有许多可能的干预措施
激活TREM2信号通路：针对受体活性结构域，通过使用激动剂单克隆抗体或小分子药物来激活TREM2，增强其下游信号传导，从而提高免疫细胞的吞噬功能和抗炎作用。这种策略在阿尔茨海默病的治疗中备受关注。
抑制TREM2信号通路：在癌症中，可以通过阻断TREM2信号传导或耗尽肿瘤微环境中的TREM2+髓系细胞，从而允许重新激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。抗TREM2抗体依赖性细胞毒性（ADCC）或作为TREM2拮抗剂的单克隆抗体是逆转髓系免疫抑制环境和癌症免疫治疗的新兴有希望的方向。
调节TREM2配体：针对特定条件和/或组织的TREM2配体，能有助于调节TREM2的活性。
针对TREM2剪切过程的干预：TREM2可以通过ADAM蛋白酶家族成员如ADAM10和ADAM17进行剪切，产生sTREM2。通过抑制这一过程，可以增加细胞表面的TREM2水平，从而可能增强其信号传导。
针对TREM2信号通路下游分子的干预：虽然TREM2下游的分子如DAP12、DAP10、SYK、PI3K、Akt和mTOR等也参与许多其他信号传导途径，但针对这些分子的干预可能有助于调节TREM2的生物学效应。
（数据来源 Deczkowska A, et al. Cell. 2020）
TREM2的靶向治疗
针对TREM2的抗体药物目前临床开发的不多，主要集中在治疗阿尔兹海默病等神经性疾病领域。
VGL-101是一款由Vigil Neuroscience公司开发的靶向TREM2人源单克隆抗体，用于治疗罕见的小胶质病。
AL-002是由Alector开发的一款靶向TREM2的单克隆抗体，用于治疗阿尔兹海默病，目前处于临床2期研究阶段。
（数据来源 新药情报库）
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