粒细胞巨噬细胞刺激因子（CSF2）是一种细胞因子，又称为GM-CSF，可驱动粒细胞，包括中性粒细胞，单核细胞，巨噬细胞和树突状细胞，响应压力，感染和癌症。通过调节固有免疫细胞的功能，作为激活适应性免疫反应的桥梁，GM-CSF在肿瘤免疫调节中发挥重要作用。

CSF2的表达分布

GM-CSF由淋巴细胞，巨噬细胞，成纤维细胞，内皮细胞，软骨细胞和肿瘤细胞产生，以响应免疫原性刺激。

（数据来源 uniprot）

CSF2的结构和其受体

CSF2是一种分泌型蛋白，分子量为23 kDa，其编码基因位于5q22-31，具有多个α螺旋和β折叠结构。GM-CSF受体由一个α链和一个信号β链亚基组成。β链与IL-3和IL-5受体共享。GM-CSF受体的三维结构是一个六聚体复合物，由两个GM-CSF分子、两个GMRα链和两个βc链组成。这种结构使得GM-CSF能够同时与两个受体亚基结合，形成高亲和力的复合物。

（数据来源 Hercus TR, et al. Blood. 2009）

CSF2的信号通路和调控

在GM-CSF受体α链与GM-CSF结合后，它与β链结合以形成多聚体。受体的聚合导致JAK2的激活，并激活JAK2磷酸化β链上的酪氨酸残基。磷酸化的酪氨酸募集了含有SH2结构域的STAT-5，JAK2激活了STAT-5，从而激活了JAK-STAT途径。此外，JAK2可能引起PI3K的激活，从而启动PI3K-AKT途径。GM-CSF受体的β链上的磷酸化酪氨酸募集适配器蛋白SHC激活RAS并启动MAPK信号传导途径诱导核信号。 JAK2-STAT-5途径主要控制细胞分化和炎症信号传导，而PI3K信号传导促进了细胞的增殖和存活，而MAPK途径参与细胞生长，增殖和分化。

（数据来源 Kumar A, et al. Front Immunol. 2022）

CSF2在癌症中的作用

CSF2在癌症中具有双刃剑的作用，既可以促进肿瘤生长又可以抑制肿瘤生长。

CSF2的抗肿瘤作用

GM-CSF的免疫刺激作用有助于其抗癌功能：例如GM-CSF恢复癌症中嗜中性粒细胞驱动的免疫反应，GM-CSF通过激活单核细胞/巨噬细胞和增强DC分化来促进抗肿瘤免疫反应，促进抗癌T细胞反应。

GM-CSF对肿瘤细胞生长的直接抑制作用：GM-CSF通过在细胞周期的G0/G1阶段诱导停滞并增强其分化来抑制恶性细胞的增殖。GM-CSF通过抑制血管生成同样也会抑制肿瘤的生长。

CSF2的促肿瘤作用

GM-CSF的免疫调节作用有助于其促肿瘤功能，CSF2能够促进免疫抑制细胞（如髓源性抑制细胞，MDSCs）的生成，这些细胞能够通过多种机制抑制抗肿瘤免疫反应。并促进上皮向间充质转化（EMT）、血管生成、免疫检查点分子的表达来促进癌症的发展。                                                                      

（数据来源 Kumar A, et al. Front Immunol. 2022）

CSF2的靶向治疗

靶向GM-CSF类药物有许多正在研发中，其适应症涵盖了多种癌症，如淋巴瘤、白血病，鼻咽肿瘤等疾病。

Lenzilumab是由Humanigen开发的一款靶向CSF2的单克隆抗体用于治疗非霍奇金淋巴瘤，急性移植物抗宿主病，慢性粒单核细胞白血病。但是2024年9月Humanigen以2000万美元的价格将其生物制药业务出售给Taran Therapeutics，包括lenzilumab、ifabotuzumab和HGEN005。Humanigen公司已被Taran Therapeutics公司收购。ACTRN12621000223831 PREACH-M研究是一项基于慢性粒单核细胞白血病参与者的分子谱，研究Lenzilumab和大剂量抗坏血酸联合阿扎胞苷疗效的2期试验。

Otilimab是一种靶向CSF2的单克隆抗体，2022年10月，由于它用于中度至重度类风湿性关节炎（RA）的III期ContRAst-3研究失败。尽管contrat -1和contrat -2试验达到了主要终点，但已证明的疗效不太可能改变这一难治性患者人群的治疗。有限的疗效并不支持Otilimab作为RA潜在治疗的合适的获益/风险特征。因此，GSK决定不再向监管机构提交申请。

（数据来源 YAbS 数据库）

我们收集整理一批CSF2相关抗体序列信息。文档可关注公众号“迈思生物”，号内回复“CSF2”下载。