多发性骨髓瘤（MM）是一种无法治愈的血液病，其特征是浆细胞主要在骨髓中不受控制地生长。CD138（Syndecan-1或SDC1）是一种恶性浆细胞中上调的跨膜硫酸乙酰肝素蛋白多糖。CD138在MM发病机理中起关键作用，从而促进肿瘤细胞的存活和增殖，成为肿瘤细胞的一个重要标志物和治疗靶点。

CD138的表达分布

CD138表达在浆细胞，肝细胞、基底上角质形成细胞、合胞滋养细胞、鳞状上皮细胞、胆管细胞、1型肺泡细胞）。

（数据来源 uniprot）

CD138的结构和功能

CD138是一种由283个氨基酸组成的I型跨膜蛋白，由N端胞外结构域，跨膜结构域，C端胞内结构域构成。胞外结构域有的糖胺聚糖（GAG）链的修饰位点，包括硫酸乙酰肝素（HS）链，还可能包含一些硫酸软骨素（CS）链。这些GAG链使得CD138能够与多种生长因子、细胞外基质（ECM）蛋白和其他配体相互作用。跨膜结构域锚定CD138到细胞膜上，包含一个保守的二聚化基序（GXXXG），有助于CD138分子之间的相互作用。胞内结构域包含两个保守区域（C1和C2），参与细胞骨架的组织和信号传导。C1区域与肌动蛋白细胞骨架相关，而C2区域可以与含有PDZ结构域的蛋白质相互作用，参与信号传导和细胞内运输。

（数据来源 uniprot）

SDC1它与各种细胞外基质、蛋白如层粘连蛋白和纤维连接蛋白相互作用，促进粘附和迁移。在多种相互作用中作为共受体，稳定GF受体与α4β1整合素之间的复合复合物的形成，激活细胞增殖和存活的相关通路。其胞外结构域可被蛋白酶裂解并释放到胞外环境中；也作为其他细胞的共受体并激活旁分泌信号。CD138通过跨膜结构域激活多种因子，包括参与外泌体生物发生的因子。在内皮细胞上，促进VEGF与VEGFR2相互作用，激活血管生成信号通路。

SDC1的胞外结构域可以从细胞表面脱落并释放到细胞外空间，并以可溶性SDC1的形式进入循环。可溶性SDC1充当诱饵受体，与完整的SDC1竞争，并减少胞内信号转导；可溶性SDC1也可以作为激动剂来促进信号转导。在多发性骨髓瘤中，可溶性SDC1的HS链与HGF结合，以增强其下游信号转导，包括Met、PI3K/PKB和RAS/MAPK，并促进骨髓瘤细胞存活和增殖。

（数据来源 Yang Z, Chen S, Ying H, Yao W. Am J Physiol Cell Physiol. 2022）

CD138的靶向治疗

CD138在多发性骨髓瘤中发挥多种关键作用，是肿瘤细胞生长、存活、侵袭和免疫逃逸的重要调节因子。目前靶向CD138的治疗方式主要有单克隆抗体，双特异性抗体，抗体药物偶联物（ADC），CAR-T细胞疗法。

单克隆抗体

VIS832是一种源自B-B4克隆的聚焦人源化IgG单抗。该单抗显示CD138对MM细胞系和患者源性MM细胞的强效和剂量依赖性作用，以及NK细胞和巨噬细胞介导的针对MM细胞系和自体患者细胞的靶向特异性ADCC。VIS832在MM异种移植小鼠模型中显示出显著的抗癌活性，无论是单独使用还是与Len或Btz联合使用，这两种药物都能协同其治疗活性。

抗体药物偶联物（ADC）

Indatuximab ravtansine或BT062（Biotest AG）是一种ADC，由抗CD138的嵌合IgG4单抗（克隆B-B4）组成，通过二硫基连接物与美坦素类药物DM4（或ravtansine）偶联。BT062在临床前测试中显示出显著的抗癌活性，因为在异种移植小鼠模型中作为单药治疗，以及在体外和体内小鼠MM异种移植模型中与Len和Len/Dex联合使用时，BT062抑制肿瘤生长并延长宿主存活。在这一前景良好的基础上，一项I期临床试验研究了BT062单药治疗RRMM患者的效果和最佳剂量（NCT00723359）。

双特异性抗体

STL001是一种双特异性抗CD138/CD3抗体，由两个具有IgG1-Fc区序列的单链可变片段 （scFV） 臂组成。这种双特异性T细胞接合器（BiTE）可以靶向免疫T细胞和NK细胞以及MM细胞共培养物，并且在体外显示出比单一抗CD138和抗CD3 mAb组合更强的抗肿瘤活性。值得注意的是，STL001实现了90.1%的MM细胞裂解、显著的T细胞活化效率以及与NK细胞的体外相互作用。此外，与阴性对照相比，在人MM异种移植小鼠模型中施用STL001导致肿瘤体积显著减少75%。

CAR-T细胞疗法

CART-138是修饰的CAR-T细胞，由抗CD138的scFv与T细胞活化结构域4-1BB融合而成。在NCT01886976临床试验的I/II期中，自体CART-138在5名化疗难治性MM患者中作为治疗选择进行了测试。本研究收集的数据显示，4例输注患者在三个多月内重新进入稳定疾病状态，1例晚期浆细胞白血病患者外周血中MM细胞显著减少。除了临床结果外，治疗方案通常是安全的和耐受性良好的，没有引起严重的不良反应。

（数据来源 Riccardi F, et al. Front Oncol. 2024）

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