DLL4是δ样样蛋白4，它是Notch的配体，参与Notch信号通路，激活NOTCH1和NOTCH4。参与血管生成，负向调节内皮细胞增殖和迁移以及血管生成，这使得DLL4称为一个有吸引力的治疗靶点。

DLL4的表达分布

DLL4表达在脂肪细胞，内皮细胞，肠道杯状细胞，淋巴内皮细胞中，主要在在新生血管的尖端细胞中表达。研究发现DLL4在乳腺癌、膀胱癌、大肠癌、肝癌、卵巢癌，胰腺癌等肿瘤组织中表达异常升高。

（数据来源 uniprot）

DLL4的结构

DLL4是一种由658个氨基酸组成的I型单次跨膜蛋白，具有N端胞外区，C端胞质区，跨膜区。其胞外区有8个与Notch受体结合及活化的表皮生成因子（EGF）样的重复序列，4个糖基化位点和1个高度保守的DSL区域，而胞内区在DLL4和Notch结合后可被剪切，调节基因转录。

（数据来源 Luca VC, et al. Science. 2015）

DLL4信号转导调控在血管调控的作用

DLL4与Notch受体结合后，触发Notch受体的一系列蛋白酶解剪切事件，包括ADAM10和γ-secretase的参与。这些剪切事件导致Notch受体内胞域（NICD）从细胞膜上释放，并转移到细胞核，与辅因子相互作用，以调节参与EndoMT、血管生成和CSC生物学的靶基因的表达。

（数据来源 Akil A, et al. Front Cell Dev Biol. 2021）

DLL4可以通过激活Notch1信号通路来负调控血管内皮细胞的血管生成，从而抑制异常血管生成。DLL4在动脉生成过程中也发挥重要作用，可能通过与VEGF等因子的交叉作用来调控动脉内皮细胞的分化和生存。在肿瘤微环境中，DLL4/Notch1信号通路的抑制可以导致肿瘤血管形成异常，从而抑制肿瘤生长。靶向DLL4/Notch1信号通路可能成为一种有效的抗肿瘤血管生成治疗策略。

（数据来源 Akil A, et al. Front Cell Dev Biol. 2021）

DLL4的靶向药物

目前有7针对DLL4的抗体在研究，其中有3款双特异性抗体进入临床研究阶段。

（数据来源 新药情报库）

Navicixizumab是由Oncomed开发，靶向DLL4和VEGF的IgG2的双特异抗体，用于治疗铂耐药性输卵管癌，铂耐药性卵巢癌，原发性腹膜癌，晚期恶性实体瘤等疾病，处于临床III研究阶段。

TR-009（CTX-009）是由ABL Bio开发的一种靶向DLL4和VEGF-A的双特异性抗体，通过抑制癌症中新血管的产生来诱导肿瘤细胞死亡。用于治疗胆管癌，Vater壶腹癌，胆囊癌，处于临床II/III期研究阶段。COMPANION-002是CTX-009联合紫杉醇治疗晚期胆道癌患者的II/III期试验。CTX-009于2024年4月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的快速通道资格，以支持开发人员快速开发新药，并且针对结直肠癌患者的另一项II期临床试验也正在进行中。

Dilpacimab由AbbVie开发，为靶向DLL4和VEGF-A的IgG1双特异抗体，用于治疗晚期恶性实体瘤，目前处于临床I期研究阶段。

（数据来源 You WK, et al. Mol Cancer Ther. 2023）

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