淋巴细胞活化基因3蛋白（LAG-3），也称为CD223，是一种由耗竭T细胞高表达的抑制性受体。在肿瘤微环境中，耗竭的T细胞上免疫检查点受体的表达升高限制了它们的抗肿瘤活性。LAG-3是癌症免疫治疗的主要靶点。

LAG-3的表达分布

LAG-3主要表达在T细胞中，同时在NK细胞，B细胞、胞质树突状树突状细胞，神经元，间充质细胞，内分泌细胞中都有表达。

（数据来源 uniprot）

LAG-3的结构

LAG-3是一种55kDa的I型跨膜蛋白，由525个氨基酸组成；包含四个细胞外免疫球蛋白（Ig）样结构域（D1-D4），一个连接肽和一个胞内区，该胞内区在与MHC II类和其他配体结合时向T细胞传递抑制信号。hLAG3和mLAG3的四个Ig样结构域都采用了类似于CD4的长条形排列。D1为V型结构域，D2、D3、D4为C2型结构域。D1和D2折叠为离散结构域，D3和D4形成一个由延伸的β链连接的连续单元。

（数据来源 Mariuzza RA, et al. J Biol Chem. 2024）

LAG-3的配体

LAG-3与其典型的配体，主要组织相容性复合体（MHC）II类分子相互作用来介导T细胞抑制。LAG-3与MHC II类的相互作用是通过LAG-3 D1结构域的环2（103-112aa）介导的。LAG-3还有其他的配体，半乳糖凝集素-3（Gal-3）、肝脏和淋巴结窦状内皮细胞C型凝集素（LSECtin）、纤维蛋白原样蛋白1（FGL1）、α-突触核蛋白前体纤维（α-syn PFF）以及T细胞抗原受体（TCR）-CD3复合物。

（数据来源 Aggarwal V, Workman CJ, Vignali DAA. Nat Immunol. 2023）

LAG-3的信号通路和调控

LAG-3与癌细胞或抗原呈递细胞（APC）上的MHC II类分子结合，抑制T细胞受体（TCR）信号传导，从而减少关键转录因子（AP-1、NFAT和NF-κB）的转录。LAG-3通过四个系统发育上保守的基序的细胞质结构域介导抑制功能，膜近端区域FXXL基序、一个假定的丝氨酸磷酸化位点、一个KIEELE基序以及重复的C端EP基序。LAG-3与MHC II类分子的相互作用通过不同的细胞内基序传递两个独立的抑制信号：EP重复序列FXXL基序。LAG-3介导T细胞免疫调节的机制。

LAG-3活性也受到其细胞外区域切割或由金属蛋白酶ADAM10和ADAM17介导的脱落调控，形成游离的LAG-3（sLAG-3）。sLAG-3具有免疫刺激功能，导致增加的细胞因子产生（IL-12和IFN-γ）、树突状细胞成熟和T细胞增殖。

（数据来源 Alejandra Martínez-Pérez. Biomark Res. 2024）

LAG-3的靶向治疗

靶向LAG-3的治疗方式主要是针对LAG-3的抑制剂，主要有单克隆抗体和双特异性抗体，LAG-3常与PD-1联合治疗，PD-1和LAG-3阻断剂的组合已被证明可以促进多种肿瘤（包括黑色素瘤、肾癌和慢性淋巴细胞白血病）体外和体内的抗肿瘤免疫反应。目前有许多临床开发的药物在临床实验中用于治疗实体瘤和血液肿瘤。

Relatlimab（BMS-986016，百时美施贵宝公司）是一种同类首创的抗LAG-3阻断抗体，代表了癌症患者ICB疗法的第三次获批，目前处于临床3期研究阶段。

fianlimab和favezelimab与抗PD-1阻断抗体联合使用目前正处于第III阶段临床试验中，以测试它们治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌的疗效。在晚期黑色素瘤患者中，fianlimab与cemiplimab（抗PD-1单克隆抗体）联合使用相较于单药治疗产生了更高的临床反应率。

Tebotelimab是一种靶向PD-1和LAG-3的双特异性抗体，正在进行HER2阳性胃癌和其他实体瘤患者的III期研究。

FS118是一种四价抗LAG-3/抗PD-L1抗体，在剂量递增和扩展临床试验中对先前接受过抗PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗的晚期/转移性疾病患者进行了评估。在该研究的终点，大约55%的对先前ICB治疗产生获得性抵抗的患者显示疾病稳定，这加强了双重LAG-3/PD-L1阻断作为重新挑战耐药肿瘤的一种替代方案。

（数据来源 Alejandra Martínez-Pérez. Biomark Res. 2024）

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