胃抑制肽受体（GIPR）是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的受体，属于G蛋白偶联受体家族（GPCR），这种受体的活性由激活腺苷酸环化酶的G蛋白介导。GIPR在调控胰岛素分泌、血糖和脂代谢方面扮演着重要的角色，对维持正常的代谢状态至关重要。

GIPR的表达分布

GIPR主要表达在腺上皮细胞，神经元细胞，胶质细胞，内分泌细胞中。GIPR在体内广泛分布，在胰腺、胃、小肠、脂肪组织、心脏和大脑中表达，其中胰腺β细胞表达最高。

（数据来源 uniprot）

（数据来源 uniprot）

GIPR的结构

GIPR是一种跨膜蛋白，由466个氨基酸组成，该受体包含一个大的胞外N端结构域，参与配体识别和结合。七个跨膜α-螺旋（TM1-TM7）构成受体的核心，参与信号转导。胞内环（ICL1-ICL3）参与Gs蛋白的偶联，激活下游信号通路。经GIP激活的GIPR通过与异源三聚体Gs（αβγ）结合引导信号转导。

（数据来源 Cong Z, et al. Cell Discov. 2024）

GIPR的信号通路和调控

GIPR主要通过Gs蛋白偶联，导致Gs蛋白的α亚基与βγ亚基分离。激活腺苷酸环化酶（AC），增加细胞内cAMP水平。cAMP作为第二信使，激活蛋白激酶A（PKA）和Epac（cAMP交换蛋白），进而调节多种细胞功能，包括胰岛素分泌和细胞存活。

（数据来源 Shilleh AH, et al. Peptides. 2024）

GIPR的靶向治疗

GIPR靶向治疗是一种新兴的治疗策略，主要应用于代谢性疾病，如2型糖尿病和肥胖症。目前靶向GIPR的药物主要是小分子化药，合成多肽，融合蛋白，抗体，双克隆抗体等。

Tirzepatide是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）和胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）的双重激动剂，于2022年批准上市。Tirzepatide通过β细胞中的GLP-1R和GIPR刺激胰岛素分泌。它与GIPR受体结合，类似于天然GIP，作为完全激动剂通过Gs/cAMP和β-arrestin（βarr）通路发出信号。另一方面，tirzpetide以偏倚的方式参与GLP-1R，有利于Gs/cAMP信号转导而不是β-arrestin。Tirzpeatide 还通过不明确的机制通过GIPR刺激α细胞分泌胰高血糖素。

（数据来源 Campbell JE, et al. Cell Metab. 2023）

GMA-106是由鸿运华宁开发的一种靶向一种针对GIPR和GLP-1R的双特异性抗体，通过调节这两条通路来降低食欲和体内脂肪积累。由于半衰期延长，GMA106可能实现更好的给药方案（每周或每月）和更高的患者依从性。在临床前研究中，GMA106在降低体重、尤其是体脂含量方面表现出卓越的疗效，它可能成为治疗肥胖、非酒精性脂肪性肝病（NASH）和2型糖尿病（T2DM）的非常有效的药物。

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