4-1BB是这一种T细胞共刺激免疫检查点分子，也称为CD137或TNF受体超家族成员9 （TNFRSF9）。4-1BB与其主要配体4-1BBL的相互作用可正向调节T细胞免疫，介导T细胞的生存和增殖。用激动性抗体靶向4-1BB是一种有前途的免疫肿瘤学方法，使其成为癌症免疫治疗发展中一个有吸引力的靶点。
4-1BB的表达
4-1BB表达主要发现于活化的细胞毒性CD8+T细胞和辅助CD4+细胞的表面。T细胞激活后可在NK细胞、B细胞、单核细胞和DC上诱导4-1BB表达。
T-cells-costimulate-the-immune-checkpoint-molecule-4-1BB
（数据来源 uniprot）
4-1BB的结构
4-1BB是一种I型跨膜蛋白，由四个富含半胱氨酸的结构域（CRD）组成，形成胞外结构域、一个短螺旋跨膜结构域和一个胞质信号结构域。4-1BB的配体4-1BBL通常是以同源三聚体的形式存在。人4-1BBL作为同源三聚体存在于细胞膜上，而小鼠4-1BBL作为共价连接的二聚体存在。
（数据来源 Singh R, Kim YH, Lee SJ, Eom HS, Choi BK. Exp Mol Med. 2024）
4-1BB的信号通路和调控
T细胞表面的4-1BB与APC细胞上的4-1BBL相互作用后会募集TNFR相关因子1和2（TRAF1和TRAF2）到位于4-1BB胞质尾部的TRAF结合基序。TRAF 蛋白形成同源或异源三聚体并作为支架蛋白，TRAF1和TRAF2三聚体介导共刺激信号，该信号募集泛素连接酶、细胞凋亡抑制剂1或2（cIAP1/2），从而激活下游信号通路：NF-κB、ERK、MAPK和JNK通路。这些途径的信号传导导致抗凋亡蛋白Bfl-1和Bcl-xL的表达增加，促凋亡蛋白Bim的表达减少，以及T细胞的增殖、分化、效应功能和存活增加。
（数据来源 Kim AMJ, et al. Front Oncol. 2022）
在NK细胞中，4-1BB的信号转导可以增强NK细胞的增殖以及会导致IFN-γ等细胞因子产生增加，而这反过来又会刺激T细胞，特别是CD8+T细胞，促使细胞增殖、细胞因子产生和活性增加。
在单核细胞中，4-1BB的信号转导会激活细胞并增强其增殖和存活。在受到其配体刺激并随后激活单核细胞后，4-1BB信号会产生促炎反应，使TNF-α和IL-8增加，同时使IL-10分泌减少。
在DC细胞中的4-1BB信号传导上调B7-1和B7-2，并增加DC细胞IL-6和IL-12的分泌。通过施用激动剂4-1BB抗体激活树突状细胞上表达的4-1BB 信号转导，也可能增强其在刺激T细胞应答中的作用。
4-1BB的靶向治疗
用激动性抗体靶向4-1BB是一种有前途的免疫肿瘤学方法，它在免疫调节中发货重要作用。激动性抗4-1BB mAb疗法诱导T细胞增殖和细胞因子分泌。对于NK细胞，刺激4-1BB会增强ADCC。激动性抗4-1BB mAb还可以刺激DC和巨噬细胞诱导抗肿瘤免疫反应，并且4-1BB在肿瘤相关血管内皮中表达。同时靶向4-1BB和肿瘤抗原（例如HER2）的双特异性抗体可以将免疫效应子和靶细胞锁定在非常接近的位置，并促进肿瘤细胞裂解。
（数据来源 Chester C, Sanmamed MF, Wang J, Melero I. Blood. 2018）
目前有大量靶向4-1BB的单克隆抗体在临床开发中，其中Urelumab和utomilumab是第一代4-1BB激动剂。
（数据来源 新药情报库）
Urelumab（BMS-663513），这是一种由Bristol Myers Squibb公司开发的一款人源化抗人4-1BB人IgG4抗体，用于治疗膀胱癌，肌层浸润性膀胱尿路上皮癌，慢性淋巴细胞白血病等疾病。Urelumab以非4-1BBL竞争方式结合4-1BB受体的CRD1。这种激活将是全身性的，但可以通过FcγRIIB结合的超交联进一步增强。然而，在此过程中，urelumab将与内源IgG竞争FcγRIIB结合。
Utomilumab（PF-05082566）是一种由辉瑞制药开发的一款全人源抗人4-1BB人IgG2抗体，Utomilumab与CRD2和 CRD3结合，与4-1BBL竞争。只有当utomilumab通过FcγRIIb进行超交联时，才会导致4-1BB受体充分的超交联和激活。因此，utomilumab将与可溶性膜结合4-1BBL竞争与4-1BB受体的结合，并与内源IgG竞争与FcγRIIB的结合。
（数据来源 Claus C, et al. MAbs. 2023）
Exlinkibart（LVGN6051）是由礼进生物医药开发的一款靶向4-1BB的单克隆抗体，头颈部鳞状细胞癌，难治性软组织肉瘤，肉瘤等疾病，目前处于临床II期研究阶段。给药后，抗CD137激动抗体LVGN6051结合并激活在各种白细胞亚群上表达的CD137，包括活化的T淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞。这增强了CD137介导的信号传导，诱导了细胞因子的产生，并促进了T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。
（数据来源 礼进生物官网）
后面陆续出现了其他种类的靶向4-1BB的激动剂，例如双、三或四特异性分子，在临床开发阶段。
（数据来源 新药情报库）
LBL-024是由南京维立志博开发的一款靶向靶向4-1BB和PD-L1的双特异性抗体，用于治疗晚期神经内分泌癌，晚期癌症，晚期恶性实体瘤，处于临床1/2期研究阶段。LBL-024通过靶向PD-L1，解除PD-1/PD-L1免疫抑制，同时通过4-1BB共刺激作用，在肿瘤微环境中有效聚集、激活和扩增T细胞，协同增强抗肿瘤的免疫反应。2024年10月9日，维立志博发布在该药中取得重大进展。LBL-024用于单药治疗既往接受过二线及以上化疗后进展的晚期肺外神经内分泌癌（EP-NEC）患者。本次LBL-024获得突破性治疗药物认定是基于LBL-024在该人群中获得的显著临床疗效和良好的安全性，截止目前的临床数据与现有治疗相比，LBL-024单药治疗的客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）均提高了2倍以上。
（数据来源 维立志博官网）
PM-1003是一种由普米斯生物科技有限公司开发的一款靶向4-1BB和PD-L1的双特异性抗体。用于治疗晚期恶性实体瘤，目前处于临床1/2期研究阶段。
GNC-038是四川百利药业开发的一款靶向4-1BB/CD19/CD3/PD-L1的八价、四特异性T细胞接合剂，旨在针对表达CD19的B细胞恶性肿瘤。该分子是第一个在人体试验中测试的四特异性治疗抗体。用于治疗淋巴瘤，白血病等疾病，处于临床1期研究阶段。GNC-038分子可以结合CD3和CD19，将T细胞的细胞毒性重定向到由CD19表达定义的特定癌症适应症。该分子还可以将T细胞的细胞毒性转向PDL1高表达细胞，这表明其具有将癌细胞适应性耐药性转化为药物敏感性的潜力。GNC-038还可以以非溶细胞方式与4-1BB结合，将指导信号转导至T细胞，从而在整个连续给药周期的治疗中增强功能。
四川百利公司还开发了另外两种靶向4-1BB的四特异性抗体，GNC-035和GNC-039。
（数据来源 systimmune官网）
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