Yes相关蛋白1(YAP1)是一种转录共激活因子，在正常成人肝脏和发育过程中的胆道上皮细胞(BEC)中表达最为突出，可在Hippo信号通路失活后激活转录增强型相关结构域转录因子，从而调节增殖、存活和分化等生物过程，多种癌症依赖YAP1的持续表达来实现细胞增殖、存活和肿瘤发生。
（数据来源Molina L, et al. Semin Liver Dis. 2022）
YAP1调控：
YAP1虽然为转录调控因子，但不包含DNA结合域，其转录调控功能依赖于与其他几种蛋白质的相互作用，例如转录因子（如TEAD、RUNX2、SMAD）和染色质重塑蛋白。
（数据来源Szulzewsky F, et al. Dev Biol. 2021）
YAP1被调控：
YAP1失活的第一个机制是通过将YAP1蛋白从细胞核中排除来介导的，即使在稳态条件下，YAP1也会在细胞核和细胞质之间持续穿梭，并且更多核或细胞质定位之间的转换是一个动态过程，受多种因素和过程的调节。
（数据来源Manning SA, et al. Development. 2020）
导致YAP1失活的第二种机制是由蛋白酶体降解介导的。LATS1/2对YAP1在S397的磷酸化引发YAP1进一步被CK1δ/ɛ磷酸化，导致磷酸化降解子的形成引发YAP1被SCFβ-TRCP E3泛素连接酶泛素化和随后的降解。
（数据来源Zhao B, et al. Genes Dev. 2010）
YAP1与癌症：
近年，在人类癌症类型中不断观察到YAP1活性和核染色升高，这通常与较差的预后结果相关。YAP1的失调和组成性激活与癌症的发生、进展、侵袭和治疗抵抗有关，这些功能主要归因于通过其与TEAD转录因子的相互作用引发的促生存和促增殖转录程序。
（数据来源Shibata M, et al. Int J Cancer. 2018）
在结直肠癌(CRC)中高表达的YAP1靶基因相关长链非编码RNA00152(LINC00152)，可以作为竞争性内源性RNA与miR-632和miR-185-3p一起调节FSCN1的表达，从而促进肿瘤的恶性增殖和转移。
（数据来源Ou C, et al. Adv Sci (Weinh). 2019）
YAP1可抑制肝细胞铁蛋白吞噬介导的铁死亡，缺乏YAP1会加重脓毒症引起的肝损伤。
（数据来源Wang J, et al. Cell Biosci. 2022）
在人胰腺癌细胞中，YAP1与ZEB1形成复合物，激活ITGA3转录，对胰腺癌转移和上皮-间质转化（EMT）可塑性有显着影响。
（数据来源Liu M, et al. Gastroenterology. 2021）
YAP1与治疗：
目前针对YAP1功能的小分子抑制剂主要被设计用于激活肿瘤抑制Hippo激酶通路，但对Hippo通路成员中存在失活突变的肿瘤、通过Hippo独立通路实现YAP1过度激活的肿瘤或YAP1融合阳性肿瘤无效，因此抗YAP1疗法是否足以抑制显示激活YAP信号的人类肿瘤生长还有待观察。
而在其他方面，最近有一项探索YAP1参与肌腱老化过程的研究表明，通过载有重组YAP1的血小板衍生外泌体使肌腱干/祖细胞再生以实现功能性肌腱再生，具有广阔的临床应用前景。
（数据来源Lu J, et al. Acta Biomater. 2023）
结语：
YAP1活性的失调可能不是真正的致癌驱动因素，而是异常致癌信号传导的结果。在这些肿瘤中，YAP1活性可能更有助于侵袭性和/或对治疗的抵抗，但抑制YAP1活性本身可能不足以抑制这些肿瘤的生长。需要进一步的研究来确定在这些癌症中靶向YAP1是否可以与其他药物联合使用以克服治疗耐药性。
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