蛋白家族系列:FGF
2023-02-13
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成纤维细胞生长因子(FGF)是一种广谱有丝分裂原,作为多肽配体,可以旁分泌或内分泌方式发挥作用。FGF通过与成纤维细胞生长因子受体(FGFR)介导的信号轴刺激或维持代谢、组织稳态和发育所需的特定细胞功能。

蛋白家族系列:FGF

(数据来源Chen L, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2021)

 哺乳动物FGF家族由22种相关成员组成,所有成员都具有大约140个氨基酸的核心区段,根据氨基酸序列和结构分析,其中18个被分为五个旁分泌作用组(FGF1、FGF4、FGF7、FGF8、FGF9亚家族)和一个内分泌作用组(FGF19亚家族),另外还有一个细胞内非分泌作用组(FGF11亚家族)。

蛋白家族系列:FGF

(数据来源Mason I. Nat Rev Neurosci. 2007)

 迄今已鉴定出五种FGFR家族成员:FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4为单次跨膜蛋白,包含一个胞外结构域(ECD)、一个跨膜结构域(TMD)和一个胞内酪氨酸激酶结构域(TKD)(其中,ECD由三个免疫球蛋白(Ig)样结构域(1–3)、酸性区域、FGF的肝素结合基序组成。TMD锚定细胞膜中的受体并促进其二聚化。在胞质中,FGFR的近膜区域参与受体二聚化,而TKD是传递 FGF相关信号所必需的。);FGFR5/FGFRL1为没有细胞内结构域的截短FGFR。

蛋白家族系列:FGF

(数据来源TurnerN,et al. NatRevCancer.2010)

 在FGFR1、FGFR2、FGFR3的IgIII结构域后半部分的可变剪接产生b (FGFR1b-3b) 和c (FGFR1c-3c)亚型,它们具有不同的FGF结合特异性。

蛋白家族系列:FGF

(数据来源Francavilla C, et al. Open Biol. 2022)

 FGF配体与FGFR的结合定位于胞外结构域的D2和D3结构域,当FGFs与无活性单体 FGFRs的结合将触发FGFRs的构象变化,通过磷酸化FGFRs胞质尾部内的酪氨酸残基,导致胞质酪氨酸激酶的二聚化和活化。

蛋白家族系列:FGF

(数据来源Farrell B, et al. Biochem Soc Trans. 2018)

 FGF&FGFR信号轴的功能异常在多种人类疾病中都有观察到,例如先天性颅缝早闭和侏儒症,以及慢性肾病(CKD)、肥胖、胰岛素抵抗和各种肿瘤,其异常主要由于旁分泌FGF家族蛋白的表达失调,以及FGF、FGFR或辅助因子基因的遗传改变——如突变、单核苷酸多态性(SNPs)或融合所介导。同时FGF&FGFR轴的失调在耐药性发展过程中参与细胞过程,从而限制了当前治疗策略的有效性。

蛋白家族系列:FGF

(数据来源Szymczyk J, et al. Cancers (Basel). 2021)

 鉴于FGFR信号在一系列病理中的重要性,许多针对这一途径的开发药物,这些治疗方法分为四类:(i)正位结合抑制剂,该种抑制剂针对受体的配体结合域,防止FGF附着和诱导下游信号;(ii)变构抑制剂,与受体的细胞外部分结合,防止其内化和转导信号,即使配体结合;(iii)配体陷阱,由配体结合域组成,例如FGFR1c的胞外部分融合到IgG1的Fc结构域,竞争结合配体导致配体隔离,从而防止受体刺激;(iv)小分子激酶抑制剂,这是最常见的治疗方案,靶向受体胞内激酶结构域的ATP结合区。

蛋白家族系列:FGF

(数据来源Carter EP, et al. Trends Cell Biol. 2015)

 

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