诱导性T细胞共刺激因子（ICOS，CD278）是一种激活性共刺激免疫检查点，在活化的T细胞上表达。可诱导T细胞的增殖、存活和分化，并调节多种T细胞功能。其配体ICOSL在抗原呈递细胞和体细胞上表达，包括肿瘤微环境中的肿瘤细胞。ICOS与其配体的结合触发下游通路，从而调节T细胞增殖和存活，ICOS可作为预测和监测T细胞介导的免疫治疗反应的生物标志物。

ICOS的结构

ICOS是一种I型跨膜糖蛋白，它由199个氨基酸构成，具有一个可变区免疫球蛋白（IgV）结构域；ICOS在T细胞表面以二硫键连接的同源二聚体形式存在。ICOS的FG环中的FDPPPF基序（由氨基酸114-120aa组成）与ICOS-L的CC’环和C’D环的残基形成关键的相互作用，这些相互作用包括氢键和芳香族堆积。ICOS与其配体ICOSL结合会触发细胞的信号转导。

（数据来源 Rujas E, et al. Nat Commun. 2020）

Tregs中的ICOS的信号通路和调控：

ICOS-ICOSL相互作用通过复杂的信号通路促进调节性T细胞（Tregs）的生成、增殖、存活和抑制能力。首先，ICOS的激活促进Foxp3转录，有利于NFAT与FOXP3结合而不是AP-1，并上调 FOXP3下游调节基因，例如Il-10和Tgf-β。其次，ICOS参与诱导PI3K募集到胞质尾部的YMFM 基序并诱导Akt的磷酸化。Akt的激活可诱导Bcl-2表达并抑制促凋亡的Bcl-2家族蛋白的产生，从而促进ICOS+Treg的存活。此外，ICOS还激活mTORC1信号，据推测该信号介导Tregs中的蛋白质合成和代谢。此外，ICOS表达可提高CXCR3表达，从而促进Tregs向炎症组织迁移。

（数据来源Li DY, et al. Front Immunol. 2020）

ICOS在肿瘤中的双重作用

ICOS在肿瘤中具有促肿瘤作用和抗肿瘤作用；ICOS促进抗肿瘤细胞毒性T细胞的活化，从而发挥抗肿瘤作用。ICOS也可以促进调节性T细胞（Tregs）的功能和维持，Tregs可以抑制免疫细胞，从而促进肿瘤逃逸免疫监视。

（数据来源 Amatore F, et al. Expert Opin Biol Ther. 2020）

ICOS的靶向药物：

目前全球还未有获批上市的ICOS抗体，由GSK公司开发的Feladilimab（GSK3359609）临床进展最快，Feladilimab是一种人源化非T细胞消耗性IgG4抗体，意味着在激活ICOS的同时不会消耗T细胞，这将帮助进一步增强T细胞的免疫应答，有潜力提高免疫检查点抑制剂的疗效。但在2021年8月，GSK公司宣布停止该试验。

Acazicolcept是一款CD28/ICOS双特异性抗体，由Alpine公司研发，目前处于临床II期研究阶段，被开发用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）。通过同时阻断两种关键共刺激通路，Acazicolcept 有可能改善患有严重自身免疫/炎症疾病的患者的预后。

（数据来源 Alpine公司官网）

Xencor公司在研的Izuralimab（ICOS/PD-1）双特异性抗体，旨在促进肿瘤选择特异性T细胞活化，在临床前研究中，通过PD-1阻断和ICOS共刺激的协同作用，可显著增强体内T细胞的增殖、活化和抗肿瘤活性。目前已经进入临床二期实验，该抗体主要用于治疗晚期肉瘤，中枢神经系统疾病，转移性黑色素瘤。

（数据来源 新药情报库）

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