成纤维细胞生长因子1(FGF1)在1979年被发现并在接下来的十年中确定其分子身份和特性,从1989年开始的一系列研究将FGF1与中枢摄食调节联系起来,然后在2012年发现FGF1在脂肪能量稳态中的作用。此后不久,描述了在外周和中枢注射FGF1的治疗益处。近年来,有关FGF1抗糖尿病作用的分子和细胞机制也已经开始被破译。
(数据来源Gasser E, et al. Nat Metab. 2022)
FGF1由155个氨基酸组成,主功能域为16-155区段,2-15区段为前导肽部分引导蛋白分泌定位。
(数据来源Uniprot)
FGF1普遍表达,在大脑和垂体中检测到最高水平,并且在脂肪、肝脏、骨骼肌、心脏、肺和肾脏等外周组织中大量表达。
(数据来源Protein Atlas)
作为自分泌/旁分泌调节剂,FGF1与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)结合后可有效阻止自身循环。晶体研究表明,HSPG促进FGF1、FGFR和HSPG之间形成2:2:2二聚体。
(数据来源RCSB PDB)
伤口愈合延迟是糖尿病患者面临的严重健康问题,FGF-1在提高细胞增殖能力,促进细胞外基质的合成,促进血管生成、增殖和分化上具有积极作用,早在2005年,由中国科学家开发的重组人成纤维细胞生长因子1 (rh-FGF1) 基于获得中国食品药品监督管理局的批准,成为世界上第一个上市的FGF-1药物。2006年,rh-FGF1上市,用于治疗糖尿病溃疡。
近年来,关于FGF1在代谢阶段并在白色脂肪组织重塑中的机制研究,重新让大家重视起该蛋白的关键作用。主要表现在:(a)FGF1调控高脂肪饮食(HFD)诱导下的脂肪重塑,HFD分别通过营养传感和机械传感途径作为触发FGF1释放的应激源,FGF1通过FGFR1对前脂肪细胞的旁分泌作用促进新脂肪细胞的形成(增生)。增生与代谢上比肥大更有益的结果相关,在肥大中,预先存在的成熟脂肪细胞通过扩大尺寸来应对营养过剩,FGF1或Piezo1的敲除导致HFD下脂肪重塑受损和胰岛素抵抗加重;(b)FGF1通过抑制脂肪分解来降低血糖,在肥胖模型中,FGF1可自分泌/旁分泌作用于脂肪细胞,激活PDE4E(磷酸二酯酶4E)、抑制cAMP/PKA通路,从而抑制白色脂肪动员,减少肝脏中乙酰CoA对糖异生关键酶PC的别构激活作用,抑制肝糖异生;(c)FGF1(或FGFR1c的同源配体)介导骨骼肌中葡萄糖摄取增加,FGF1促进GLUT4表达并增加GLUT4向质膜的易位,这些FGF1调控通过FGFR1和AMPK中继。
(数据来源Gasser E, et al. Nat Metab. 2022)
基于FGF1在血糖控制中的摄食抑制、降糖作用,有部分临床试验的开展。
(数据来源Clinicaltrials)
另外FGF1与其受体FGFR调节细胞增殖和分化等关键生物过程,其对FGFR的异常激活可以促进许多肿瘤类型(包括肺癌或乳腺癌)中的肿瘤生长和血管生成,基于FGF1&FGFR信号轴在癌症中的作用,许多靶向该通路的新型药物也在开发中。例如:FGF1中和抗体阻断与FGFR1结合后,在体外细胞模型中观察到明显的抗增殖活性。
(数据来源Chudzian J, et al. Int J Mol Sci. 2018)
目前,FGF1引起人们高度关注主要在外周抗脂肪分解特性上,因为该通路可通过外周进入,可导致安全的急性和慢性降糖,并且在其机制基础方面取得了巨大进展,为其他干预策略铺平了道路,期待具有治疗作用的FGF1重组蛋白及其衍生物早日研发出来造福人类。
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