白细胞介素31（IL31）是一种促炎细胞因子，是IL-6家族细胞因子的关键成员。IL31与多种特应性疾病有关，例如特应性皮炎（AD）、过敏性鼻炎和气道高反应性。在AD中，IL31已被确定为其主要症状瘙痒的主要“驱动因素”之一。

IL31的来源

IL31主要由II型辅助性T细胞的CD4+T细胞分泌，但它也由树突状细胞、肥大细胞、2型固有淋巴细胞、嗜碱性细胞、嗜酸性细胞或M2巨噬细胞产生，在诱导和维持瘙痒方面发挥重要作用。

（数据来源 Datsi A, et al. Allergy. 2021）

IL31的结构

IL31是一种分泌蛋白，由4个α螺旋组成的单链分子，IL31基因位于12g24.31，编码一条由164个氨基酸残基组成的多肽链，成熟的IL31分子含有141个氨基酸。IL31受体是异二聚体，由IL31受体A（IL31RA）和抑瘤素受体M（OSMR）亚单位组成。

（数据来源 Cornelissen C, et al. Eur J Cell Biol. 2012）

IL31在瘙痒信号传导中的作用

IL31是免疫系统的主要组成部分，在角质形成细胞中，IL31R被TLR2配体（Pam3Cys）、IFNγ和LPS上调；角质形成细胞被激活后，释放促瘙痒原如趋化因子配体2（CCL2），启动或维持炎症反应。在嗜酸性粒细胞中，IL31诱导趋化、钙动员和许多其他促炎细胞因子的释放。IL31介导嗜酸性粒细胞与角质形成细胞的相互作用，这可能在伴有嗜酸性粒细胞浸润的瘙痒性皮肤病患者中特别重要。受刺激的嗜碱性粒细胞也释放IL31，触发趋化和自动刺激IL-4和IL-13的释放，这些是过敏性炎症的关键介质。

（数据来源 Roh YS, et al. Drugs. 2021）

IL31信号传导通过其同源IL31RA/OSMRβ受体异二聚体进行的。IL31RA/OSMRβ被OSM和IL31 以相似的亲和力激活。IL31的结合导致受体二聚化、胞质磷酸化，以及随后激活经典激酶途径，包括JAK/STAT、PI3K/Akt和MAPK级联。

IL31的靶向治疗 

Nemolizumab是第一个被批准上市的靶向IL31RA的单克隆抗体，它通过与IL31受体α相结合，可以阻断IL31的信号通路。由Chugai Pharmaceutical开发用于治疗结节性痒疹，特应性皮炎，

系统性硬皮病。Nemolizumab曾在2019年获得美国FDA授予突破性疗法认定（BTD），并在今年2月获得治疗结节性痒疹的优先审评资格。

Vixarelimab是一种罗氏开发的靶向OSMRβ的单克隆抗体，通过与OSMRβ结合阻断IL31信号通路，处于临床2期研究阶段，用于治疗溃疡性结肠炎，特发性肺纤维化，系统性硬化相关的间质性肺病。在两项II期随机对照试验中显示出瘙痒强度的快速下降和皮肤病变的良好改善。

（数据来源 Nilforoushzadeh MA, et al. Inflammopharmacology. 2024）

NM26-2198（NM26）是一种靶向IL-4Rα和IL31的双特异性抗体，由Numab Therapeutics开发，用于治疗特应性皮炎（AD）。NM26-2198在预防IL-4/IL-13和IL31诱导的角质形成细胞免疫病理、免疫细胞激活、皮肤屏障功能损伤和瘙痒，所有这些都是特应性皮炎病理生理学的标志。与目前的AD治疗标准相比，NM26将IL31介导的神经炎症阻断与IL-4/IL-13阻断抑制Th2驱动的炎症相结合，可以更快地起效，提高疗效，并方便皮下给药。2024年5月28日，强生公司宣布，已与Numab Therapeutics达成最终协议，将从Numab的股东手中收购其全资子公司Yellow Jersey Therapeutics，以获得处于临床试验阶段的first-in-class（“同类首创”）双特异性抗体NM26的全球权利，总交易金额约为12.5亿美元。此项交易预计将于2024年下半年完成。

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